RA一线用药，甲氨蝶呤VS来氟米特，你真的用对了吗？

改善病情抗风湿药（DMARDs）是临床上治疗类风湿关节炎（RA）的核心药物，虽然起效慢，但能够缓解患者疾病活动度，从根本上抑制组织和关节的进行性损伤，延缓或阻止病情发展。甲氨蝶呤（MTX）和来氟米特（LEF）均是治疗RA的一线药物，但临床上对它们的使用仍有一些误区，故本文对其作用机制及优缺点进行比较，帮助广大RA患者和临床医生理清思路，系统、全面地对DMARDs药物进行合理应用。

治疗RA的基石：甲氨蝶呤

MTX是一种免疫抑制剂，属抗叶酸代谢产物，是治疗RA的重要“基石”。1988年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准MTX用于治疗RA。2018年中国RA诊疗指南推荐RA患者一经确诊应尽早进行DMARDs治疗，推荐首选MTX单用以及作为联合治疗的“锚定药物”。

MTX作用机制是啥？

四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，MTX可以竞争性抑制二氢叶酸（FH2）转化为叶酸（FH4），导致嘌呤和嘧啶的代谢途径被破坏，氨基酸和多巴胺的合成受到抑制。MTX选择性作用于DNA合成期，从而起到抗炎和抗增殖的作用。

怎么才能用好MTX？

小剂量（7.5~20 mg/w）MTX作为早期RA的单药治疗首选方案，具有很强的抗炎作用。其价格低廉、服用方便。有研究表明，MTX能显著改善所有临床疾病变量，如关节肿胀、压痛数量，关节功能状态及炎症反应物等，从而提高RA患者生活质量及生存率。

然而，MTX的不良反应也是令大家非常头痛，以下这些情况使用MTX要小心：

1.对严重肝肾功能受损、酗酒或药物滥用、已有骨髓抑制、乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染活动期的患者，应避免使用MTX。

2.MTX相关副作用以胃肠道不适、转氨酶轻度升高和胃炎较常见，与剂量和使用频率相关，在减量或中止治疗后往往可逆。

3.肝酶升高常呈一过性，MTX相关的纤维化/肝硬化罕见。另外，在MTX用药的早、晚期均可出现骨髓抑制，约12%的患者在应用MTX后可出现轻度白细胞或血小板下降，暂停药物后可缓解。

值得注意的是，已有研究发现，孕前或孕中持续应用MTX的风湿病患者，自然流产率为24%，先天畸形率为6%，而健康女性流产率和先天畸形率分别为12%~16%和3%~5%。

因此，2016年英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会制定了妊娠期和哺乳期用药指南推荐，妊娠期应避免任何剂量的MTX，并在受孕前3个月停用；受孕前3个月内接受低剂量MTX治疗的女性应在妊娠期及整个孕期补充叶酸（5 mg/d），不推荐哺乳期应用MTX。

来氟米特还能减重？

LEF是一种为治疗RA而开发和研究的合成DMARDs，自1998年获得FDA批准以来，在欧洲和美国得到广泛验证的良好治疗效果，目前在世界范围内已广泛使用，我国LEF的使用率仅次于MTX。

LEF治疗RA的机制是什么？

LEF治疗RA时，抑制酪氨酸激酶活性，阻断细胞炎症信号的级联传导反应，发挥免疫抑制作用；同时抑制二氢乳酸脱氢酶（DHODH），细胞嘧啶生物合成路径阻断，嘧啶核酸库的耗竭。最终导致DNA和RNA合成减少和细胞增殖抑制，减少关节表面感染的风险，从而发挥对关节的保护作用，延缓关节炎进程。与其他一线药物相比，LEF长期给药疗效显著。

使用LEF，这几点千万要注意

LEF具有抗炎作用，其药理作用与MTX相似，能够有效缓解疾病活动度、控制病情进展、阻止骨质破坏、减少致残以及改善患者的生活质量，有扩展用于治疗其他自身免疫性疾病的潜力。

LEF副作用主要有胃肠道反应、皮疹、可逆性脱发以及一过性转氨酶升高等。

另外，肝毒性是所有免疫抑制剂的常见副作用。若患者具有既往有肝炎病史，酗酒者易发生肝损害，应提高警惕。

LEF可以导致骨髓抑制，表现为血细胞的下降。因此，服用LEF必须监测血常规，注意白细胞、血红蛋白、血小板水平。

此外，部分患者还可能出现体重减轻，医生通常利用它这个副作用，把LEF作为肥胖的风湿病患者的首选。但有些患者使用后会出现血压升高，高血压患者慎用。

需要注意的是，备孕及孕产妇禁止使用。

两药有啥相似之处？

MTX和LEF都属于传统合成类的DMARDs，是RA治疗中不可或缺的一类经典药物。二者都具有抗炎作用，其药理作用相似，均起效较慢，一般用药数周乃至数月后，症状和体征逐渐减轻。可有效缓解疾病活动度、控制病情进展、阻止骨质破坏、减少致残、改善患者的生活质量，有扩展用于治疗其他自身免疫性疾病的潜力。

都是一线药物，不同之处在哪里？

MTX和LEF治疗RA的临床效果虽然基本一样，但作用机制不同。墨西哥开展了一项对MTX和LEF治疗RA的有效性和安全性的系统评价和荟萃对比分析。该研究共纳入1984例患者，其中986例患者接受每日20mg的LEF，998例患者接受7.5~20mg的MTX。

研究结果显示，患者接受MTX治疗时，可能引起抑郁等心理问题，因此抑郁症患者不宜使用MTX。而LEF治疗RA不仅可减轻受累关节肿痛，还改善关节功能和患者生活质量。另外，LEF组肝酶升高更为频繁，而MTX组的新胃肠道症状发生率更高。LEF可与MTX连用，并且对于使用MTX无效的患者也可单独使用LEF，因此认为LEF的适用证范围更广。

总结

总而言之，这项荟萃分析表明，MTX和LEF对初发性RA患者的治疗，可发挥与其他DMARDs相同的疗效，尽管它们的耐受性或副作用不同，但试验中的治疗维持效果保持相同。因此，这两种药物都可以作为RA患者的首选药物。必须进行更长的比较，才能评估出其他相关的对比结果。

参考资料：

[1]Visser K ， Katchamart W ， Loza E ， et al. Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis： integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Annals of the Rheumatic Diseases， 2009.

[2]A， Alfaro Lara ， et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis[J].Reumatología Clínica，2019 ：133-139.