“难治性RA”最新定义，EULAR给出了权威标准！

一直以来，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）出台的建议或指南为类风湿关节炎（RA）的治疗提供了宝贵的指导。最近一项国际调查结果证实了RA患者亚群的需求尚未得到满足，还需要新的管理方法协助诊疗。因此，EULAR提出综合建议，就难治性RA（difficult-to-treat RA，D2T-RA）的定义和诊断标准达成了共识。

01 众说纷纭，D2T-RA如何定义？

RA是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，RA在中国大陆地区发病率为0.42％，推测约有500万人患病，患者中男女患病比率约为1：4。患病时间越长，RA患者发生残疾和功能受限的概率越高，在病程≥15年的患者中，超过一半的患者（61.3%）会发生残疾[1]。

达标治疗是当前RA治疗的重要策略，是否达到临床缓解或低疾病活动度是决定治疗升级的风向标。但临床中有一部分患者，即便按照指南建议调整治疗方案，症状仍绵延不去，这反映了疾病、患者和临床因素间复杂的相互作用，有研究[2]将这一类型的RA称为D2T-RA，但尚缺乏权威、统一的定义和诊断标准。

2020年亚太风湿病学会联盟（APLAR）年会上，日本庆应大学医学院Satoshi Takanashi教授报道了一项横断面研究[3]，针对D2T-RA患者的临床特点进行了详细分析。该研究团队将D2T-RA定义为接受一年以上改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗[无论是传统合成DMARDs（csDMARDs）还是生物制剂DMARDs（bDMARDs）]后，DAS-28评分仍高于3.2分（中高等疾病活动度）的患者。发现在入组的RA患者中，D2T-RA患者的比例为13%，且有以下5个特点：

年龄更大（中位年龄70岁）；

病程更长；

女性占比多（89%）；

抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性更高；

类风湿因子阳性率更高。

D2T-RA和Non-RA临床特点描述（最后一次回访数据）

这些研究试图通过让D2T-RA患者更加具象化，了解RA患者进展为D2T-RA的原因和D2T-RA患者的临床表现，对于个体化管理RA患者、防止患者发生残疾有重要的意义。

02 值得参考，EULAR公布标准答案！

2020年11月，EULAR[4]指出，D2T-RA的定义应包括以下标准：

①治疗失败史；

②提示疾病活动度/临床症状的特征；

③临床认知（1.treatment failure history; 2.characterisation of active/symptomatic disease; 3. clinical perception）。

三个标准缺一不可。

1.根据EULAR颁布的RA指南，在csDMARDs治疗失败后（除非有禁忌证），≥2种作用机制不同的bDMARDs/靶向合成DMARDs（tsDMARDs）治疗失败。

注：

①除非由于社会经济因素而受到bDMARDs/tsDMARDs治疗的限制。

②如果csDMARDs治疗有禁忌，那么≥2种不同机制的b/tsDMARDs治疗失败也满足条件。

2.存在以下至少一种提示疾病活动或进展的临床表现：

①中度及以上疾病活动度（如DAS28-ESR＞3.2或CDAI＞10）；

②提示疾病活动的临床表现和（或）症状，前者包括急性期反应物和影像学表现，后者包括关节相关或其他症状；

③无法减停糖皮质激素（＜7.5 mg/d泼尼松或相当剂量）；

④影像学迅速进展（伴或不伴活动性疾病迹象）；

⑤从上述标准评估疾病控制良好，但仍有导致生活质量下降的RA症状。

注：

①影像学快速进展指：van der Heijde改良Sharp得分1年增加≥5分。

②工作组所有成员都认为在定义D2T-RA时，关节外表现应考虑在内，如血管炎、心包炎、巩膜炎或肾小球肾炎等都可使RA的管理变得复杂。

3.风湿免疫科医生和（或）患者觉得对症状和（或）表现的管理存在困难。

注：这个标准可能过于主观，尤其是在开展相关研究时，但由于本指南的关注终点在临床意义，因此工作组一致同意纳入这一条标准。

D2T-RA是临床一大难题，多种因素综合作用进一步增加了其管理的复杂性，如持续的炎症活动对药物产生抵抗、药物的不良反应限制治疗方案的选择、以及合并症/共患病影响药物的应用、患者依从性不佳等。我们相信，EULAR的这一标准的出台，能帮助大家更好地定义D2T-RA这类人群，从而开展相关研究，为其相应的治疗方案作出探讨。

杜芳 医师

呈现在大家眼前的首个“难治性RA”定义是EULAR在现有指南/共识指定框架下推出的又一力作。为确立此定义，EULAR首先在风湿科医生范围内进行了广泛的问卷调查，然后建立囊括医生、护士、患者、健康管理师在内具有代表性的工作组，进行多轮讨论并最终现场投票取得一致。虽然对使用2种bDMARDs/tsDMARDs治疗失败没有限定为具体哪几种，也不涉及具体剂量如何，但是在cDMARDs治疗失败后，若≥2种作用机制不同的bDMARDs/tsDMARDs治疗失败的患者，毫无争议地被认为就是难治性RA。

工作组也认识到，对有关节外累及的RA患者，比如间质性肺病、血管炎等，或者合并其他自身免疫性疾病的患者并不能简单归类为难治性RA，需要先针对不同亚型或者系统累及的患者制定相应的疾病活动性评价标准后才可判断。所以，呈现在大家眼前的这份定义确切的描述应为“难治性RA关节炎版"。

当今，在大多数患者已能通过药物治疗实现临床缓解的情况下，明确“难治性RA”定义有非常积极的意义，将有助于识别现阶段仍未获得充分疗效的患者，为进一步推动RA发病机制研究和新药研发设立一个新的起点。

参考文献：

[1]中华医学会风湿病学分会.2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J].中华内科杂志，2018，57(4)：242-251. DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.04.004.

[2]李宏超，徐丽玲，苏茵.难治性类风湿关节炎诊治探讨[J].中华风湿病学杂志，2019，23(10)：689-693. DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-7480.2019.10.010.

[3]https：//aplar.delegateconnect.co/talks/characteristics-of-difficult-to-treat-rheumatoid-arthritis

[4]https：//ard.bmj.com/content/80/1/31