长期应用激素治疗类风湿关节炎危害多！激素真的非用不可吗？

　　01 临床仍存在长期中高剂量应用激素的情况

　　在类风湿关节炎（RA）治疗中，糖皮质激素（以下简称“激素”）在治疗初期总会让患者“爱不释手”，分分钟减少关节疼痛、肿胀、僵硬等症状。

　　此时，临床医生总会站出来给患者“泼冷水”，告知患者激素是一把“双刃剑”，用得好可治疗疾病且能尽可能减少或避免不良反应的发生，用不好则会引发全身多个器官和组织产生不良反应，那罪可要受更多了。

　　道理大家都懂，可实践起来就是另一回事了。

　　一项回顾性调查显示[1]，我国21家医院风湿科门诊或住院治疗的RA患者的激素使用情况：1095例患者中，38.1％（417例）的患者接受过激素治疗。在359例可追溯剂量的患者中，61%的患者小剂量使用激素；33.1%的患者中等剂量使用激素；5.9%的患者较大剂量使用激素。在353例可追溯疗程的患者中，69.7%的患者使用激素的时间大于6个月。

　　这样一看，我国RA治疗中仍是存在激素长期中高剂量的用药情况。一些临床医生还是对激素应用剂量、疗程缺乏正确的认识。

　　02 那么长期中高剂量应用激素，到底会给患者带来什么后果呢？

　　★ 1.使RA患者的代谢出现异常，造成体貌改变

　　长期使用大剂量激素，可以引起代谢紊乱，表现为：大量脂肪堆积于面、颈、背部，四肢肌肉萎缩，形成向心型肥胖、满月面容，并有皮肤及皮下组织变薄、骨质疏松、多毛、无力、低血钾、水肿、高血压、高血糖等现象[2]。典型的病症就是我们熟知的库欣氏综合征了。

　　库欣氏综合征的临床表现

　　★ 2.增加RA患者糖尿病、高血压、高血脂风险

　　一项研究对226例使用来氟米特和甲氨蝶呤联合激素治疗RA患者的临床资料进行分析[3]，结果显示，在治疗12周时，中等剂量激素已经使高血脂发生率呈现出统计学意义上的显著增加；治疗12-24周，中等剂量糖皮质激素显著增加糖尿病、高血脂、高血压发率。

　　★ 3. 增加RA患者骨质疏松及相关骨折风险

　　一项纳入644例RA患者的对照研究[4]，对发生脊柱骨质疏松性骨折的相关因素进行分析，结果显示，相比无脊柱骨质疏松性骨折的RA患者，有脊柱骨质疏松性骨折的RA患者激素使用时间更长、激素使用累积量更高。

　　03 如何避免激素长期中高剂量使用风险呢？

　　激素治疗应“尽快减停”！

　　2016欧洲抗风湿联盟（EULAR）指南对激素应用有如下推荐：激素应该逐渐减量并且最终停用。通常应该在3个月内完成减停，特殊情况也不应超过6个月。具体到每个患者，减量和停药的方法会有所不同，这便需要医生进行正确的指导。综合中外指南对于激素规范使用的意见，指导建议如下：

　　1.对于小剂量（≤10 mg/d泼尼松等效剂量）[3、5]使用激素的患者，尽量在3个月，最晚6个月逐渐减停[6]。

　　2. 对于中等剂量（>10 mg/d且≤30 mg/d泼尼松等效剂量）[3]使用激素的患者，在3个月时应积极减量，6个月时应逐渐减停[6]。

　　3. 应避免应用中高剂量（>30 mg/d泼尼松等效剂量）激素或者超过6个月仍不减停[6]。

　　04 那怎样才能真正实现减停激素呢？

　　我们知道RA患者一经确诊，应尽早开始传统改善病情抗风湿药物（csDMARDs）治疗。推荐首选甲氨蝶呤单用，如果存在甲氨蝶呤禁忌时，考虑单用来氟米特或柳氮磺吡啶，对于中/高疾病活动度患者建议联用小剂量短疗程激素和/或非甾体类抗炎药。

　　csDMARDs替代了激素对免疫细胞的抑制作用，需通过对免疫细胞的抑制，间接控制关节等组织炎症，临床显效一般需1-3个月，在其起效之前的炎症控制也是一个重要环节。激素联合csDMARDs治疗，主要为了等待csDMARDs作用最大化，待csDMARDs效果显现后，方能实现逐渐减停激素，从而避免激素长期副作用的出现，起到一个“桥梁”作用。

　　但激素如果不能在限定时间内（3个月内RA疾病活动度无显著改善或6个月内未达到治疗目标）停药，应视为该csDMARDs治疗方案失败，则应换用其他的治疗方案[5]。

　　根据2018年中国RA指南推荐[5]：经csDMARDs治疗未达标的RA患者，建议一种csDMARDs联合一种生物制剂DMARDs，或一种csDMARDs联合一种靶向合成DMARD（托法替布）进行治疗。

　　2018中国RA指南诊疗流程

　　靶向合成DMARDs是一类具有新作用机制的抗风湿药，目前仅指JAK抑制剂。托法替布便是第一个被批准用于治疗RA患者的新型口服小分子靶向JAK激酶抑制剂。

　　相比于只对单一的致炎因子起作用的生物制剂而言，托法替布通过抑制细胞内JAK-STAT信号通路，直接或间接抑制了包括白细胞介素-2（IL-2），IL-7，IL-6、IL-9，IL-15，IL-21、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-17 等多种细胞因子的产生和生物学效应的发挥，凭借其独特的创新机制，发挥了非常强效的抗炎作用。

　　JAK抑制剂高效控RA炎症机制图

　　*RF：类风湿因子；IFN：干扰素

　　根据2016EULAR指南的推荐，对于第一阶段治疗失败的RA患者，应让他们进入第二阶段的治疗。如果这些患者具有一个预后不良的因素，临床上将会选择增加一个生物制剂或JAK激酶抑制剂，而这两者的地位是相当的。2018年中国RA指南推荐的RA诊疗流程与EULAR的推荐亦是相同的[5]。

　　通过对ORAL Scan、Step、Sync 、 Standard四个研究中激素使用数据进行综合分析[7]，结果发现，无论是否联用激素，托法替布治疗RA的ACR20/50/70（美国风湿病学会定义的20%/50%/70%关节炎改善）的应答率都是相似的。也就是说，托法替布联合治疗方案的疗效并不受激素影响，这就意味着托法替布无需联合激素治疗RA。托法替布有望使RA治疗规避激素风险，最终实现RA患者治疗达标。

　　3个月时ACR20为ORAL Step研究的协同主要终点，3个月时ACR50/70为ORAL Step的次要终点，

　　3个月时ACR20/50/70为ORAL Scan、 Sync 、Standard的次要终点。

　　参考文献：

　　[1]刘娜，王晓元，王秀茹.《中国医药》.2016，11(8)：1216-1221.

　　[2]Klein J， Vuguin P，Hyman S.Cushing syndrome.Pediatr Rev.2014，35(9)：405-7.

　　[3]丁从珠，汪悦，王红，等.来氟米特和甲氨蝶呤联合糖皮质激素治疗类风湿关节炎不良反应的临床分析.中华风湿病学杂志.2010，14(4)：252-255.

　　[4]刘文，徐胜前，马喜喜，等.类风湿关节炎患者脊柱骨质疏松性骨折临床危险因素分析.中华内科杂志.2014，53(11)：852-857.

　　[5]中华医学会风湿病学分会.2018中国类风湿关节炎诊疗指南.中华内科杂志.2018，57(4)：242-251.

　　[6]Smolen JS， et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs： 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6)：960-977.

　　[7]Fleischmann R，et al. Arthritis Rheumatol. 2015;67(suppl 10).