顽固性贫血、血小板减少，竟是风湿免疫病惹的祸！

　　顽固性贫血+血小板减少=？

　　面对这样的问题，我们往往会让血液系统的疾病“背锅”。然而，有时候原因并没有那么简单，这是风湿免疫科疾病惯用的“作案手段”，总会让临床医生措手不及。

　　01 先跟大家一起来回顾一个病例报道

　　患者女性，34岁，平素体健，3天前出现类似上呼吸道感染症状，伴恶心、头晕，否认光过敏、关节疼痛、口腔溃疡、胸痛等症状。

　　起初，患者贫血、血小板减少、乳酸脱氢酶（LDH）升高、血胆红素升高，存在急性溶血的表现，但患者Coombs试验阴性，外周血涂片可见红细胞碎片，考虑患者为微血管性溶血性贫血（MAHA）。此患者出现血小板减少、MAHA以及神经精神异常（一次全身强直-阵挛性癫痫发作癫痫发作），符合TTP典型“五联症”中的三条标准，并有ADAMTS-13活性明显减低以及ADAMTS-13抑制物阳性，高度支持血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的诊断。

　　但之后，患者免疫学指标提示抗核抗体高滴度、抗Smith抗体阳性、总补体水平降低，根据2012年系统性红斑狼疮国际合作组织（SLICC）的分类标准，诊断系统性红斑狼疮（SLE）。最终，考虑患者是以难治性血栓性血小板减少性紫癜为首发的系统性红斑狼疮。

　　患者部分检测指标

　　血小板计数及LDH随住院天数和治疗方案的变化趋势

　　02 SLE一旦合并TTP该如何应对呢？

　　■ TTP 有何临床特征？

　　TTP是以广泛微血管血栓形成和血小板减少为病理特征。典型“五联症”为：微血管性溶血性贫血、血小板减少、神经精神异常、发热及肾脏损害。多数患者（60%~80%）表现为血小板减少、MAHA及神经精神症状“三联症”。

　　TTP缺乏特异的实验室指标，血小板计数和LDH水平不作为 TTP诊断依据，但可作为 TTP 疗效判断和复发监测的重要指标。血浆 ADAMTS-13活性及抑制物测定现已成为TTP诊断的重要辅助手段。

　　TTP可分为遗传性TTP（ADAMTS-13基因突变）和获得性TTP，后者又分为特发性和继发性。特发性TTP与抗ADAMTS-13的自身抗体有关，继发性TTP多与感染、药物、结缔组织病等因素有关，最常见报道的结缔组织病继发TTP是SLE相关TTP。

　　■ TTP的发病机制

　　对于TTP来说发病机制涉及多个方面：血管内皮细胞受损、血管性血友病因子（vWF）质量异常、ADAMTS-13缺陷、血小板异常活化。其中，ADAMTS-13是vWF的裂解酶，ADAMTS-13缺陷是TTP发病的中心环节。TTP患者体内由内皮细胞所释放的超大分子量vWF多聚体没有被裂解成为小的片段，它的构象决定它的高反应性，最终促进微血栓形成。

　　SLE的病理基础是血管炎，SLE相关TTP机制复杂，持续的血管炎症状态可能通过活化血管内皮细胞、激活补体或其他免疫途径参与导致TTP。

　　TTP发病机制

　　■ SLE相关TTP的治疗方法

　　TTP病情凶险，进展迅速，预后差，因此早期诊断及治疗尤为重要。然而TTP的治疗多来源于个案报道，缺乏大规模的临床数据资料支持，主要的治疗方法包括以下方面：

　　1.血浆治疗：血浆置换作为一线方案，血浆输注（遗传性TTP首选方案）；

　　2.药物治疗：糖皮质激素、利妥昔单抗、艾库组单抗、硼替佐米，其他免疫抑制剂（长春新碱、环孢素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、硫唑嘌昤）、抗血小板或抗凝药物等；

　　3.新药研发：重组ADAMTS-13酶替代疗法是目前的研究热点，在小鼠模型和体外实验中发现它可能对遗传性和获得性TTP均有治疗作用；

　　4.脾切除：对于依赖血浆置换以及联合免疫抑制剂治疗效果不佳的复发、难治性TTP可作为备选方案；

　　5.输注血小板治疗：目前仍存在争议。

　　对继发性TTP患者则需重点处理原发病。本例患者SLE合并TTP，并有ADAMTS-13活性减低、抑制物阳性，起初在接受血浆置换、糖皮质激素治疗后病情稍好转，但未能持续改善，该患者对利妥昔单抗治疗反应差，病情恶化。之后激素冲击联合免疫抑制剂环磷酰胺治疗后病情改善，并逐渐减少血浆置换次数和激素用量。

　　此外，有病例报道发现对于ADAMTS-13活性正常的SLE相关TTP，血浆置换可能并不适合，部分患者在应用糖皮质激素联合血浆置换和（或）免疫抑制剂治疗失败后，再加用利妥昔单抗病情缓解。推测利妥昔单抗可能较血浆置换更适合用于治疗 ADAMTS-13 活性正常的SLE相关TTP，这还需要大样本的临床研究加以明确。

　　小结

　　SLE和TTP可同时或先后发病，SLE合并TTP并不常见，国内外相关发病率报道不一，两者合并时TTP容易漏诊。然而，TTP病情发展迅速，我们应该高度警惕。SLE相关TTP的发病机制仍未完全阐明，尚缺少指南制定统一的治疗规范，进一步深入研究SLE相关TTP的机制和治疗势在必行。

　　参考文献：

　　[1]Abuhishmeh M ， Sattar A ， Zarlasht F ， et al. Systemic Lupus Erythematosus Presenting as Refractory Thrombotic Thrombocytopenic Purpura： A Diagnostic and Management Challenge. A Case Report and Concise Review of the Literature：[J]. American Journal of Case Reports， 2016， 17：782-787.

　　[2]阮长耿，余自强. 2012版血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国专家共识解读[J]. 临床血液学杂志， 2013(2)：145-146.

　　[3]Kawecki C， Lenting PJ， Denis CV. von Willebrand factor and inflammation[J].Journal of Thrombosis and Haemostasis，2017，15(7)： 1285-1294.

　　[4]Pillai VG， Bao J， Zander CB， McDaniel JK， Chetty PS， Seeholzer SH， Bdeir K， Cines DB， Zheng XL. Human neutrophil peptides inhibit cleavage of von Willebrand factor by ADAMTS13： a potential link of inflammation to TTP[J]. Blood 2016; 128： 110–9.

　　[5]Sarig G. ADAMTS-13 in the Diagnosis and Management of Thrombotic Microangiopathies[J]. Rambam Maimonides Medical Journal， 2014， 5(4)：e0026.

　　[6]中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国专家共识(2012年版)[J]. 中华血液学杂志， 2012， 33(11)：983-984.

　　[7]Saha M， Mcdaniel J K， Zheng X L. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura： Pathogenesis， Diagnosis， and Potential Novel Therapeutics[J]. Journal of Thrombosis & Haemostasis Jth， 2017.

　　[8]石连杰，李春，朱佳鑫，等. 系统性红斑狼疮最新分类标准诞生[J]. 中华风湿病学杂志， 2012， 16(10)：713-714.

　　[9]张军，顾健. 血栓性血小板减少性紫癜发病机制及治疗进展[J]. 临床血液学杂志， 2016(1)：73-76.

　　[10]李嗣钊，卢昕，周丽静，陈亚宁，尚健，姚合斌. 利妥昔单抗治疗ADAMTS-13活性正常系统性红斑狼疮相关血栓性血小板减少性紫癜三例并文献复习[J]. 中华临床医师杂志(电子版)， 2016， 10(7)：993-998.