生物制剂在风湿病的应用

　　生物制剂是针对特定致病性靶分子的拮抗物，以期靶向性地阻断疾病的发生和发展进程;区别于传统的小分子化合物药物，生物制剂是通过生物工程方法制造的生物大分子。近十年来，生物制剂在以类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)为代表的风湿病中的应用取得了重大突破，在风湿病治疗进展中具有里程碑的意义。

　　一、生物制剂的分类和种类

　　目前在风湿病领域应用的生物制剂主要针对：(1)参与免疫炎症反应的重要致炎因子，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1、IL-6等;(2)参与免疫应答的信号分子，如调控淋巴细胞活化的共刺激分子细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4);(3)参与自身免疫的重要免疫效应细胞，如B细胞。

　　生物制剂针对上述靶分子/细胞，其设计多采用单克隆抗体或可溶性受体，其通用的命名法：“-cept”指重组受体和人IgG1 Fc段的融合蛋白，如可溶性TNF-α受体融合蛋白伊纳西普(etanercept)，CTLA-4的融合蛋白阿巴西普(abatacept);“-mab”指单克隆抗体，“-ximab”即指人鼠嵌合的单克隆抗体，如抗TNF-α的单抗英夫利昔(infliximab)，而“-umab”则指的是人源化单抗，如抗TNF-α的人源化单抗阿达木(adalimumab)等。

　　二、生物制剂在风湿病的应用现状

　　1. 抗TNF生物制剂：前述三种制剂均被批准用于RA，且功效相近;其单独使用的疗效至少不逊色于单独使用甲氨蝶呤(MTX)，而与MTX的联合使用可以显著性地控制病情活动，并延缓关节炎的影像学进展，成为具有代表性的生物缓解病情抗风湿药(DMARDs)。早期联合抗TNF生物制剂的治疗策略，可以获得更好的病情缓解和关节保护效果，并可使更多比例的患者最终得以停用生物制剂。抗TNF制剂还被进一步批准用于治疗强直性脊柱炎(AS)，幼年型慢性关节炎/特发性关节炎(JIA)，银屑病性关节炎;抗体类的抗TNF制剂还可治疗炎症性肠病。

　　2. 其他生物制剂在RA的应用：IL-1抑制剂阿那白滞素(anakinra)是一种重组IL-1拮抗物，也被批准用于治疗MTX抵抗的RA，但其疗效显著低于抗TNF制剂;值得一提的是，尽管理论上抗IL-1可与抗TNF在治疗RA中起到协同作用，但实践证明两类药物的联用极大地增加了感染的风险。尽管如此，阿那白滞素仍然有其独特之处，该药对成人Still病、JIA(尤其是全身型)，乃至自身炎症反应综合征中的周期性发热[如TNF受体1相关的周期热综合征(TRAPS)]更为有效。IL-6可以活化T细胞、B细胞、巨噬细胞、破骨细胞，也是急性时相反应的重要介导分子，抗IL-6的生物制剂抗IL-6受体的单抗(tocilizumab)治疗RA和JIA显示了良好的疗效和安全性。其他已经获得治疗RA适应证的生物制剂还包括：作用于共刺激因子的阿巴西普和清除B细胞的抗CD20利妥昔单抗(rituximab，RTX)。上述生物制剂各有特色，与抗TNF制剂一起共同构成了治疗RA的“重型武器库”。

　　3. 生物制剂的临床应用拓展：鉴于在RA等炎症性关节病中取得的巨大成功，上述生物制剂在临床上被尝试于治疗其他系统性风湿病。目前的有限证据表明：抗TNF制剂在Behcet病和某些血管炎中有效，利妥昔单抗对部分难治性系统性红斑狼疮(SLE)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎、冷球蛋白血症性血管炎有效，阿巴西普和抗IL-6生物制剂亦有望拓展应用于SLE等其他风湿性疾病。值得强调的是，在缺乏足够的循证医学指导下，临床实践中生物制剂的超适应证(off-label)使用应当遵照医学伦理，谨慎从事。

　　三、存在的问题和展望

　　1. 生物制剂的安全性问题：鉴于生物制剂靶向性地阻断疾病发病的特异性环节(靶点)，因而理论上对正常组织影响较小，在提高疗效的同时副作用的风险也减低。但是，安全性问题仍然值得特别关注和警惕。例如，一个曾经被普遍看好的、针对共刺激分子的抗CD40L单抗的SLE临床试验由于其增加血栓栓塞事件而被终止;另一个抗CD28单抗在Ⅰ期临床中出现急性用药副反应——“细胞因子风暴”，震惊了全球的生物医药界，此后对生物制剂上市前和上市后的监控力度在全球范围均被加强。抗风湿的生物制剂原则上均可能削弱机体的免疫防御能力，抗TNF制剂诱发感染的问题(特别是结核分枝杆菌感染)受到普遍关注，合理的筛选、严格的指征，有助于最大限度地规避可能的风险。

　　2. 个体化方案问题：针对具体患者如何确定具体的治疗方案，何人适用生物制剂、应选择何种生物制剂，具体剂量、疗程、联合用药、序贯治疗方案，药物经济学因素如何优化等都是需要深入探讨的问题。最近对RA的所谓“tight control”概念具有重要意义，有将其译为“达标控制”，其核心理念其实类似于目标管理：即以病情缓解(包括临床缓解和影像学缓解)作为治疗目标，达成目标的手段可以是灵活多样的。过去10年中生物制剂的快速发展，对促进治疗理念的更新功不可没，正是多种生物制剂的涌现使得RA的目标控制得以成为或逼近现实。而将该理念推广到其他系统性风湿病，相信只是时间的问题。

　　3. 其他系统性风湿病生物靶向治疗的瓶颈问题：生物制剂在RA等炎症性关节病中的成功，并不能掩盖其在SLE等其他系统性风湿病中面临的困境。以RTX为代表的B细胞清除治疗(B-cell depletion therapy，BCDT)是目前SLE最有希望的靶向治疗手段[8]，但最近RTX治疗SLE的随机对照临床试验(RCT)结果令人失望，RTX并未达到预期的优于安慰剂对照的疗效终点。究其原因，该研究治疗对象为相对较轻的无内脏累及的活动性SLE，试验组和安慰剂组同样使用较大剂量的糖皮质激素(泼尼松30 mg/d)作为基线治疗，从而可能成为主要因素干扰了RTX疗效的评估。总结已发表的数十个RTX治疗SLE的临床病例系列或开放非对照研究，结合笔者的临床体会(尤其是对于精神神经狼疮、SLE血液系统累及和部分狼疮性肾炎)，RTX在SLE中确有疗效，不应等同于安慰剂。其他的BCDT生物制剂包括抗CD22抗体依帕珠单抗(epratuzumab)、抗BLyS抗体贝利单抗(belimumab)治疗SLE的初步RCT结果，也提示与改变SLE病情方面的期望尚存在一定差距。由于SLE的复杂性和异质性，临床试验可能要在研发药物本身、目标人群和方案设计、评估工具和研究终点多方面下工夫，才有可能突破该瓶颈。

（实习编辑：郭婷婷）