划重点啦！一览2018妇产科年度5大研究热点！

　　编译｜朱墨

　　来源｜医学界妇产科频道

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　　冻胚移植是否一定会增加胎儿出生体重？

　　1978年世界首例“试管婴儿“路易丝·布朗的出生昭示着冻融胚胎移植的技术性突破。体外受精（IVF）技术帮助数千万个家庭带来福音的同时，新近的研究结果也引起许多同僚深思。

　　在IVF过程中，由于不一定一次移植就能成功着床，所以一般在临床操作中会预先多配几个胚胎以备下次移植，这样剩余的胚胎就需要冷冻保存。

　　早期，冷冻保存技术并不完善（低存活率，低着床率），但随着胚胎玻璃化冷冻技术改善，我们现在可以基本实现与鲜胚移植效果相当甚至更高的100％的存活率和着床率。正因此，有些中心建议：常规胚胎移植时，直接冻存所有合格胚胎后再进行单胚或双胚移植。采用这种方法，也可以避免新鲜周期移植的并发症（如卵巢过度刺激综合征），并且子宫内膜的容受性和同步性也能在移植前得到改善。

　　临床疗效固然很重要，但安全性更为重要。多个研究学者发现，IVF技术下的胎儿出生体重较低，且早产风险较高。之前也有研究报道表明，冷冻胚胎移植(FET)后的胎儿出生体重增高，巨大儿的风险增加。

　　研究学者Litzky及其同事使用国家疾病控制和预防中心辅助生殖技术（ART）监测数据库系统来评估冷冻胚胎移植是否与胎儿出生体重、巨大儿的风险以及性别差异之间存在关联，分析了使用自体供卵（124，286个新鲜周期移植和54，698个FET）的单胎足月儿分娩数据后，发现两组混杂因素无差别的情况下，FET组中女性更多是初产妇。

　　两组患者的孕周均超过39周。鲜胚移植中单胚移植者约占21.5％，而FET中达40.8％。FET组出生体重平均增加142克。而鲜胚移植中男婴平均减重150克，女婴平均减重143克。 FET组的低出生体重婴儿较少（校正后的相对危险度/aRR：0.5; 95％置信区间/CI：0.48-0.56），而FET后巨大儿的风险增加约1.7倍（aRR：1.7 ; 95％CI：1.64-1.76）。

　　目前尚不清楚这些差异究竟是为什么会引起，猜想可能与冷冻保存中表观遗传发生变化有关。或者是移植中处于子宫内膜非刺激周期导致，抑或是个体化差异引起，还需要进一步研究。

　　巨大儿的风险主要在于会引起分娩并发症，特别是计划阴道分娩时。一些报道显示FET下胎儿平均出生体重较高，巨大儿的风险也增加。目前尚不清楚这100至200克差异会产生什么直接影响，还需要对代谢的潜伏风险进行长期随访。

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　　预防早产：有最安全的方法吗？

　　早产定义是指孕37周前出生，发生率约占10％。在美国，2007年至2014年期间，早产率下降至9.54％，但从2014年以后略有增加。早产是新生儿发病率和死亡率的主要原因，可影响儿童的健康和福祉。

　　目前所了解到的早产风险因素包括孕妇年龄过大或过小、吸烟、低收入、体重指数超重或过瘦、慢性病、子宫异常、多胎妊娠以及感染等，但两个最重要的危险因素是既往有早产史和子宫颈过短（<2.5 cm）。

　　用于预防早产的手段多种多样，包括宫缩抑制剂的使用，早期宫颈评估以及阴道黄体酮用药等。其中宫缩抑制剂在预防早产方面效果并不佳，而只是延迟分娩发动，以便有时间转移到有条件的上级医院和使用类固醇。之前有一项荟萃分析显示，阴道黄体酮和宫颈环扎术都能有效预防早产。

　　但新近另一项荟萃分析结果显示对既往有单胎妊娠早产史和/或子宫颈缩短的妇女行早期宫颈评估和阴道黄体酮可预防早产发生。个体差异校正后比较阴道黄体酮和环扎术（10项试验; 769名女性：孕酮试验265例，环扎试验504例）。获得以下发现：

　　阴道黄体酮可有效预防<35周的早产（RR：0.68; 95％CI：0.50-0.93）和<32周的早产（RR：0.60; 95％CI：0.39-0.92）。

　　阴道黄体酮可有效降低新生儿败血症的发生率、重症监护入院率和围产期发病率/死亡率。

　　宫颈环扎术可有效预防<37周的早产（RR：0.70; 95％CI：0.58-0.83）和<35周的早产（RR： 0.70; 95％CI： 0.55-0.89）以及<32周的早产（RR： 0.66; 95％CI： 0.48-0.91）。

　　环扎术可有效降低围产期发病率/死亡率。

　　一项荟萃分析还发现阴道黄体酮联合环扎术在预防<35周的早产时同样有效（RR：0.97; 95％CI：0.66-1.44）。

　　研究人员据此得出结论，对有既往单胎妊娠早产史和/或子宫颈缩短的妇女应考虑行宫颈环扎术和/或使用阴道黄体酮。据估计，早产可导致全球约100万围产儿死亡。环扎术和阴道黄体酮使用可避免约三分之一的胎儿早产，并因此降低围产期胎儿死亡率。宫颈环扎术是一种需要麻醉的外科手术，与许多并发症（损伤、膜破裂、感染）相关，并且往往此类孕妇需要剖宫产才能分娩。

　　由于阴道黄体酮对早产预防同样有效并且副作用/并发症较少，因此应向患者优先建议采用阴道黄体酮预防早产，并可能需要对指南作出相应调整。直接比较两种方法及其联合使用还需要更多研究。

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　　宫颈癌手术：微创也许并不是最佳手术方案？

　　女性癌症发病率中，生殖道是第三大常见发病器官。其中宫颈癌是第三种最常见的生殖道癌症，2011至2015年间每10万名妇女就有7.4个人罹患，与1975-1979年统计的每10万名妇女中13.45名相比显著下降。

　　1975年至2015年，宫颈癌的年龄校正死亡率也有所下降（每10万名妇女死亡率约5.07人到现在的2.26人）。然而，5年整体生存率在1975年至2014年间并没有显著改变（69.1％对68.9％）。局限性癌症的存活率较高，超过90％。

　　随着肿瘤治疗技术的创新，譬如新的、更安全的、耐受性更好的化疗方案以及局部放射治疗联合应用微创操作（腹腔镜检查和机器人手术技术）等，可减少围手术期并发症的发生，并且住院时间缩短，恢复也更快。

　　早期宫颈癌主要手术方式包括根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术。手术可以为开放性剖腹和基于腹腔镜技术或机器人的微创手术。在最近的一项荟萃分析中，Jin及其同事认为，尽管采用微创方法可减少出血，缩短住院时间，降低术后并发症的发生率，但其存活率和复发率较于开放性手术都稍高。

　　Ramirez及其团队进行了一项多中心随机对照试验，以评估早期宫颈癌（IA1、IA2、IB1期）开放性根治性子宫切除术（n = 312）或腹腔镜/机器人根治性子宫切除术（n = 319）后4.5年的无癌生存状态。两组患者基线资料比较无统计学差异，微创治疗组手术住院时间相对较短（3天，开放组5天）。两组术中和术后并发症的发生率相似。

　　其中34例患者癌症复发（开放手术组7例，微创手术组27例），死亡22例（开放手术组3例，微创手术组19例）。开放手术组的无癌生存率显著高于微创手术组（96.5％vs 86％），微创组复发或死亡的相对危险度（HR）为3.74（95％CI：1.63-8.58）。微创手术的总生存率也较低（93.8％对99.0％;各种原因死亡的HR：6; 95％CI：1.77-20.30）。

　　确切原因尚不清楚，可能是由于手术经验和手术技术（使用子宫操纵器、充气、癌灶切除等）不足，以及术中非有创性操作不合适引起肿瘤扩散，抑或是患者个体差异所导致，具体原因还需要进一步研究。

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　　阿司匹林是否能成为维持女性健康的一级预防用药？

　　妇产科医生通常将常规的定期体检项目、初级筛查项目和免疫接种视作初级预防保健措施。当女性超过65岁，医生就会建议她们定期体检是否患有糖尿病或血脂异常等疾病，并据此评估个体心血管疾病（CVD）风险。

　　在65-74岁的女性死亡原因中，心脏病是第二位（18.3％），中风是第四位（6.7％）。因此，任何降低心血管疾病风险的干预措施都可影响死亡率和无残疾生存率。

　　众所周知，阿司匹林具有抗炎和抗血栓作用。目前它已广泛应用于CVD二级预防。然而，它是否能成为一级预防用药尚不清楚。

　　一项多中心随机对照试验研究了阿司匹林对79岁以上的老年人（无慢性疾病或心血管疾病，预期存活> 5年）的功效。志愿者随机分为实验组（每日服用阿司匹林100 mg阿司匹林，n = 9525）和对照组（予安慰剂，n = 9589），中位随访时间为4.7年。其结果（包括无残疾生存率，全因死亡率，包括大出血在内的心血管事件）分别发表在三篇文章中。

　　主要观察结果如下：

　　阿司匹林治疗组的残疾发生率（包括死亡、痴呆和身体残疾）为每年21.5‰，安慰剂组为每年21.1‰（HR：1.01; 95％CI：0.92-1.11）。

　　阿司匹林组死亡率为每年12.7‰，而安慰剂组为每年11.1‰（HR：1.14; 95％CI：1.01-1.29）。

　　阿司匹林组的癌症发生率高于安慰剂组（6.7‰ vs 5.1‰; HR： 1.31; 95％CI： 1.10-1.56）。其中阿司匹林组结直肠癌发生最为常见（HR：1.77; 95％CI：1.02-3.06）。而乳腺癌和胰腺癌的发生无显著性差异。

　　CVD事件在两组之间没有差异（10.7‰ vs 11.3‰; HR： 0.95; 95％CI： 0.83-1.08）。但阿司匹林治疗的问题在于会导致严重出血（3.8％ vs 2.8％; HR：1.38; 95％CI：1.18-1.62）。

　　研究人员据此得出结论，每天服用100毫克阿司匹林并未延长老年人群的无残疾生存期。与安慰剂组相比，尽管两组的CVD发生率相似，但阿司匹林组的死亡率和癌症发生率反而更高，且出血事件发生率更高。阿司匹林已广泛用于CVD的二级预防，但似乎并没有为本身并不存在风险因素的患者带来多少好处。

　　因此建议阿司匹林治疗低危人群时需要仔细评估后再决定，其作为常规预防使用似乎并不合理。因此，美国妇产科学院关于阿司匹林用于CVD预防的建议还需要斟酌。但是对于本身就存在心血管危险因素（血脂异常、高血压、肥胖、久坐不动的生活方式）的患者有可能阿司匹林的应用可起到抗CVD的保护作用。

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　　非整倍体植入前基因检测会改善IVF结果吗？

　　IVF成功的关键是将整倍体胚胎移植到容受态子宫内膜中。通常我们以形态动力学参数来鉴定状态最佳的一个或两个胚胎用于移植。当IVF后的临床结果没有达到预期效果时，就会考虑进行各种胚胎筛查检测技术并将该患者纳入重点关注对象。

　　其中非整倍性的植入前遗传检测（PGT-A），就是从卵母细胞的极体或是从胚胎内细胞团细胞中提取染色体进行检查。尽管这种方法似乎有道理，但早期有一篇报道发现其没有任何裨益。此后，对基因检测技术进行改进后，活组织检查登上历史舞台。

　　最近，一项随机对照试验显示活组织基因检测可改善此类病人移植后的临床妊娠结果。尽管该技术可以缩短临床妊娠的周期并可降低流产率，但现在广泛认为PGT-A无法改善所有胚胎移植后的临床结果。另一方面，活组织检查或可会对胚胎造成不良影响，而且并非所有检测都会有确定性结果辅助医生进行决策。

　　基于以上问题，再加上需要额外支付高昂的技术费用，PGT-A的检测是否有意义还有待考证。

　　一项多中心随机对照试验，对首次检索到的36-40岁女性使用阵列比较基因组杂交试验评估极体PGT-A检测并移植后1年内临床结果的影响。

　　使用意向治疗法分析了396名妇女的数据结果发现，活检卵母细胞中无结果或者没有确定性结果的约占21％，非整倍体卵母细胞占1/3。在试验组和对照组中，每位患者的活产率没有差别（24％对24％;相对危险度/RR：1.07; 95％CI：0.75-1.51）。PGT-A组的流产风险较低（7％对14％; RR，0.48; 95％CI，0.26-0.90）。第一次移植后的活产率在PGT-A后没有显著升高（30％对22％）。

　　总之，极体PGT-A并没有提高活产率，但使用PGT-A后不需要太多干预措施，并且流产率较低。PGT-A缩短了临床妊娠周期，避免了不良妊娠的发生，但仍有许多问题存在。

　　诸如是否所有患者都应该接受PGT-A，或者说是否应该对某一类特定人群进行检测（例如，高龄产妇）以及是否应指定几家真正的专业检测中心实施胚胎活组织检查。

　　此外，如何处理不确定性结果和染色体嵌合现象也是问题。当获得整倍体或非整倍性结果时，很容易作出抉择，但是如何处理嵌合染色体胚胎还是有争议的，因为这并不代表胎儿就不健康。

　　最后，应该在什么阶段进行活组织检查（极体，第3天或囊胚）目前也无统一的看法，也许未来任一阶段都能进行活组织检查，甚至我们可以通过测试胚胎的培养基来获得遗传学信息。