研究表明：淀粉样蛋白可能不会引起阿尔茨海默病， 脑肠轴抑制神经炎症开拓治疗新思路

日前，一项近期发表在Neurology的研究表明，淀粉样蛋白（Aβ）可能不是疾病诱因，而是疾病发展的一种结果表现[1]。就在7月刚结束的工作会议上，欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)建议不予批准治疗早期阿尔茨海默病（AD）的抗淀粉样蛋白单抗药物Leqembi在欧盟成员国内上市，原因在于延缓认知能力下降的效果并不能抵消与该药相关的严重不良事件的风险。

更早之前，Biogen公司宣布停止ADUHELM100mg/mL 注射液的开发和上市，并将终止 ENVISION临床研究。ADUHELM是全球首个延缓阿尔兹海默症进展的新药，它的作用机制是选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，通过激活免疫系统来清除这些沉积。

长期作为阿尔茨海默主流病因机制的淀粉样蛋白假说，正在不断遭遇质疑。

阿尔茨海默病不是简单的“单一诱因疾病”

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，以高患病率、高死亡率和高疾病负担等，成为严重危害人类健康的重大疾病。世界卫生组织2021年发布的《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》估计，全世界每年新增1000万例痴呆病患者，其中绝大多数为阿尔茨海默病。

面对来势汹汹的阿尔茨海默病，国际国内相关领域均将其列为重点研究和探索的病种，但因阿尔茨海默病病因复杂、发病机制尚不明确，药物研发路途十分艰难。

自1992年淀粉样蛋白假说被英国遗传学家JohnHardy在Science杂志提出后，淀粉样蛋白假说逐渐成为阿尔茨海默症致病机理研究最具影响力的假说。淀粉样蛋白假说认为，大脑中会积聚粘性斑块和其他所谓的β-淀粉样蛋白，并促使阿尔茨海默病逐渐恶化，导致患者逐渐丧失对日常生活的掌控能力、珍贵的记忆，并最终失去自我意识。

在过去的30年里，发达国家和各大跨国药企纷纷以淀粉样蛋白假说为主要研究依据，投入了数千亿美元进行药物研发，但大多宣告失败，无功而返。尽管Aβ和Tau蛋白在清理生物标志物方面有效，但对阿尔茨海默病患者的临床效益仍然不足，且副作用严重。Aβ的清除和积极的临床获益之间仍然存在巨大差距。

有专家指出，很少有衰老性疾病只有一个原因。范德比尔特大学（Vanderbilt University）医学中心的神经学家Matthew Schrag 博士表示，β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病的复杂谜团中扮演着重要角色，但它们并不是许多科学家所想象的治愈该病的唯一关键。如果阿尔茨海默病有一个普遍的根源，那么它会在生命早期就显现出来，并且在所有患病者中都会更加明显。

脑肠轴研究为治疗阿尔茨海默病带来全新视角和策略

值得留意的是，近年一些其它研究方向取得了一定进展。有研究表明，阿尔茨海默病不仅是大脑局部的疾病，而是大脑与外周密切互作、全身多系统紊乱的疾病，例如肠道微生物群与大脑之间的联系，特别是脑肠轴在阿尔茨海默病中的作用。

据专家介绍，在肠道与大脑之间有一条“脑肠轴”，被誉为“人体健康的高速公路”。脑肠轴不断监控和调节着这条高速公路上的“交通流量”，确保肠道与大脑之间的信息和物质的顺畅流通。如果肠道菌群因各种内外部因素失衡，这条高速公路就会被异常代谢产物拥堵，进而导致外周免疫炎症反应，大量免疫细胞脑内浸润，引发中枢神经系统炎症反应，最后导致认知功能下降，这也是阿尔茨海默病、帕金森、焦虑、抑郁等神经系统疾病和心血管病、肝脏疾病、代谢病等一系列伴随认知障碍疾病的重要致病因素。

随着研究的不断深入，脑肠轴和神经炎症日益成为AD研究中热门方向之一，并为治疗AD带来了全新的视角和策略。

以全球首个靶向脑-肠轴的AD治疗药物甘露特钠胶囊为例，其最新公布的上市后临床研究共纳入了3300例患者。其中长期治疗安全性研究纳入2500例患者，有效性研究纳入800例患者。中期分析结果显示，对于曾经接受或正在使用SOC（常规治疗药物）治疗的轻中度AD患者，联用甘露特钠治疗1年后，认知功能评估量表ADAS-cog11较基线升高1.79分，MMSE量表较基线降低1.6分，日常生活能力量表ADCS-ADL评分较基线降低5.0分，且明显优于文献报道的仅使用SOC治疗患者。

更为重要的是，对于从未接受SOC治疗的轻中度AD患者，使用甘露特钠单药治疗1年后，认知功能分别较基线改善0.83分(ADAS-cog11量表)和0.7分(MMSE量表)，日常生活能力改善2.0分(ADCS-ADL量表)，甘露特钠单药治疗明显优于使用甘露特钠联合SOC治疗(较基线分别依次改善1.79分、1.6分、5分)，三个疗效性量表评估结果高度一致。

基于长期治疗有效性和安全性数据，甘露特钠胶囊上市后相继被纳入各大临床医学权威的诊疗指南当中。2021年1月国家卫健委办公厅发布的《阿尔茨海默病诊疗规范（2020年版）》推荐甘露特钠胶囊用于治疗轻度至中度AD；2021年12月发布的中华医学会《中国老年期痴呆防治指南》将该药物列为AD治疗的I级证据A级推荐药物。截至2024年3月，甘露特钠胶囊已被9大权威指南/专家共识推荐。

参考文献：

【1】JagustW J， Landau S M， Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Temporal dynamicsof β-amyloid accumulation in aging and Alzheimer disease[J]. Neurology， 2021，96(9)： e1347-e1357. https：//n.neurology.org/content/96/9/e1347.abstract

【2】Scheltens P，De Strooper B， Kivipelto M， Holstege H， Chételat G， Teunissen CE， Cummings J，van der Flier WM. Alzheimer's disease[J]. Lancet (London， England)，397(10284)：1577–1590.

【3】JianpingJia， Cuibai Wei， Shuoqi Chen， et al.The cost of Alzheimer's disease in Chinaand re‐estimation of costs worldwide[J]. Alzheimer's& Dementia， 2018， 14(4)： 483-491.