104位学者支持：孕期过量用退烧药，或增加出生缺陷

撰文 | 燕小六

对乙酰氨基酚（Paracetamol，又称扑热息痛或APAP）是全球最常用的解热镇痛药之一。全球约一半孕妇用过APAP。但近年来，有不少研究称，此类药物对胎儿发育或存在不利影响。

9月下旬，《自然评论：内分泌学》发表美国、英国、以色列、欧洲、加拿大、巴西和澳大利亚13位科学家联合撰写的“共识声明”。该文显示，回顾分析过去25年的研究，发现孕期过度使用APAP，可能造成胎儿神经系统和生殖泌尿系统等发育问题。

这一潜在危害存在剂量依赖关系，在两种情况下较为突出：第一，持续用药超过两周，影响最大。第二，于孕早期用药。

这一“共识声明”已得到全球91名临床医生、研究人员的签名支持。

26项队列研究显示孕期用药，孩子遭罪

“在600多种处方药和非处方药里，都含有活性成分APAP。”“共识声明”第一作者、美国马萨诸塞大学洛厄尔分校流行病学博士后Ann Z. Bauer撰文称，已有研究发现，APAP是一种内分泌干扰剂，能穿过胎盘屏障，影响胎儿期的神经系统发育。也有研究认为，长期使用APAP，或降低血清中的抗氧化剂含量，破坏机体氧化剂与抗氧化剂的生理平衡。胎儿体内氧化剂含量增加，会诱导氧化应激、产生神经毒性，从而导致神经元死亡。

但也有不少研究支持，孕期使用APAP，多是为退烧、止痛。而高烧和剧烈疼痛若不及时治疗，会同时影响胎儿发育或母亲健康。

为厘清各方说法，“共识声明”以1995年1月1日至2020年10月25日为时间轴，全面查找PubMed已发表的动物实验和流行病学文献，仅纳入将APAP作为独立危险因素展开的调查研究。

“共识声明”回顾分析29项与围产期使用APAP，和胎儿神经、泌尿和生殖相关的流行病学研究及动物实验。其中26项队列研究提出，存在出生缺陷相关性。

比如，一项64322名儿童的大样本队列研究显示，母亲在妊娠期间服用APAP，明显增加儿童注意力缺陷/多动障碍（ADHD）风险。尤其是在孕中、晚期，以及在孕期用药频率高时，其子代发生ADHD的风险越高。校正母亲本身的炎性疾病、孕期感染等混杂因素后，这种风险相关性依然显著存在。

此外，“共识声明”援引“美国全国健康访谈调查”数据，2009年至2017年，约1/6的3-17岁儿童被诊断为发育障碍。对比2009-2011年和2015-2017年数据，发育障碍的总体发生率增加 9.5%。同时，在美国西部地区，男性泌尿生殖系统疾病的患病率有所增加，包括隐睾、尿道下裂和睾丸生殖细胞癌，以及性早熟、精子数量减少、性激素水平降低和生育能力下降等。还有，4个独立的研究都发现，产前暴露APAP，能降低女性成年后的生殖健康和生育能力。

而与上述数据并行的是，孕期APAP的使用量在上升。Ann Z. Bauer表示：“我们正在目睹有认知、学习和/或行为问题的儿童数量，在令人不安地增加。药物效应量可能较小，但考虑到其被广泛使用，即使是微小的效应量，也可能转化为整个人口的发病率上升。”

“令人担忧的是，大多数队列研究都显示，孕产妇用药存在认知误区。”Ann Z. Bauer解释，第一，大多数人知道妊娠期要避免不必要用药。但80%者会在孕期至少服用一种处方药或非处方药。APAP是最常见的药物暴露，甚至其使用很可能被低估了。有研究表明，除非特别询问，否则很多人不会报告APAP用药史。第二，约1/3孕妇用APAP是为退烧。但有些孕产妇未经产科或药剂科指导，在疾病原因不明时，用APAP治疗慢性疼痛、腰痛和偏头痛等。

“共识声明”建议，应该加强孕前或怀孕初期的用药教育，包括：

仅在有明确医学指征的情况下使用APAP；

孕妇若不确定是否需要使用APAP时，应咨询专科医生或药剂师；

在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量，以最大限度地降低风险。

剂量偏大、疗程过长都不利

《自然评论：内分泌学》同期发表社论称，“共识声明”并不是呼吁禁止使用APAP，而是建议孕期谨慎使用，或在产科医生、药剂师指导下使用。这与目前产科临床实践提供的建议，以及大多数妇产科医生的临床使用习惯，几乎一致。

该社论表示，APAP被广泛认为是孕期止痛、退烧的最安全选择，也是首选。而其他退烧药如非甾体抗炎药等，在孕20周或之后被禁止使用，以防造成羊水不足等风险。

目前，APAP在美国食品和药品管理局（FDA）“妊娠药物安全性分级系统”中，被列为B级，可用于妊娠全程。欧洲药品管理局（EMA）建议，可以在孕期以最低有效剂量、尽可能短时间地使用APAP。FDA和EMA都在研究孕期使用APAP对后代疾病的影响，尚无定论。

澳大利亚阿德莱德大学药理学家Ian Musgrave同意上述呼吁，但他强调使用任何药物都是在平衡利益与潜在危害。“发烧是公认的、对胎儿可能造成较大伤害的风险因素。我们要做的是，在治疗或未经治疗的疼痛和发烧，以及对孕妇和/或胎儿有潜在伤害的风险中，找到平衡。”

“APAP的妊娠分级为B，因此在我院，是允许给感冒发烧的孕妇短期内使用的。”上海同济大学附属东方医院药学部主任药师翟晓波告诉“医学界”，到目前为止，他未看到有关使用APAP导致出生缺陷的报道。

但翟晓波个人认为，前述科学家提出“孕期短期小剂量口服APAP”的思路是对的。“感冒发烧是自限性疾病。如果孕妇体温不是很高、酸痛程度不重，可以不用药。如果只要出现发烧、酸痛，就给口服药，且剂量偏大、疗程过长，不能排除对胎儿会产生不利影响。”

“共识声明”表示，就APAP使用，现有流行病学文献存在局限，也缺乏严格的荟萃分析。考虑到该药也是最常用于婴儿的退烧药物，需要更多研究来确定其安全性。

资料来源：

1.Tylenol could be risky for pregnant women – a new review of 25 years of research finds acetaminophen may contribute to ADHD and other developmental disorders in children. The Conversation

2.Paracetamol use during pregnancy — a call for precautionary action. Nature Reviews Endocrinology (2021). doi.org/10.1038/s41574-021-00553-7

3.Association of Acetaminophen Use During Pregnancy With Behavioral Problems in Childhood： Evidence Against Confounding. JAMA Pediatr. 2016 Oct 1;170(10)：964-970. doi：10.1001/jamapediatrics.2016.1775

4.Acetaminophen use during pregnancy， behavioral problems， and hyperkinetic disorders. JAMA Pediatr. 2014 Apr;168(4)：313-20. doi： 10.1001/jamapediatrics.2013.4914