如何用好“来氟米特”？这5类人要警惕！|你“药”知道

　　来氟米特（leflunomide， LEF) 是20世纪70年代末德国Hoeschst公司在发展农用杀虫剂过程中合成的一系列含氟化学结构物中的一种。

　　Bartlett于1985年首先将LEF应用于大鼠佐剂关节炎模型等。1998年9月，美国食品药品管理局（FDA) 批准将LEF用于治疗类风湿关节炎。

　　1999年，国家药品监督管理局（NMPA) 批准LEF在中国上市。LEF临床用于治疗自身免疫性疾病、免疫介导性疾病等均取得良好疗效，但也发现一些不良反应，需要引起我们的注意。

　　1、化学结构

　　LEF是一种人工合成的小分子量异噁唑类药物。LEF是一种前体药物，服用后可以快速、完全转化为活性代谢产物丙二酸次氮酰胺（A771726）。

　　2、药动学

　　LEF口服后迅速吸收，在胃肠黏膜及肝脏中迅速代谢为活性产物，6～12h后体内代谢产物可达到浓度峰值，大部份代谢产物（>99%）与白蛋白结合，主要分布于肝、肾、皮肤组织中。43%体内代谢产物从尿液排泄；48%从胆汁经粪便排泄，因可经肝肠循环吸收，故半衰期长，平均半衰期可达15d（个体差异范围5～40d）。

　　3、作用机制

　　l 1、抑制嘧啶的从头合成途径

　　LEF通过代谢活性产物A771726在体内发挥其免疫调节作用，A771726通过抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的活性，阻断嘧啶的从头合成途径。

　　l 2、抑制NF-κB活性

　　LEF通过抑制NF-κB作用于肿瘤坏死因子（TNF），这是LEF用于治疗类风湿关节炎的机制之一。

　　l 3、抑制蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性

　　LEF可通过抑制酪氨酸激酶活性，阻断细胞信号传导过程。LEF能够同时抑制T细胞和B细胞的激活和增殖。

　　l 4、抑制B细胞增殖和抗体产生

　　LEF能够抑制淋巴细胞和非淋巴细胞增殖，其中B淋巴细胞是最敏感的细胞类型。

　　l 5、抑制细胞粘附分子表达

　　LEF能够抑制细胞粘附分子的表达，阻止炎性细胞附壁和向毛细血管外游走。

　　4、临床应用

　　（一）自身免疫性系统性疾病

　　l 1、类风湿关节炎（RA）

　　国内外多项大样本临床研究证实，LEF对RA有良好疗效，可以缓解患者关节症状，减轻骨关节面破坏，改善患者生活质量。

　　LEF和甲氨蝶呤（MTX）作用机制上有协同作用，两药联合治疗的疗效明显高于单独用药，但不良反应发生率也增高，以肝酶升高为主。

　　l 2、系统性红斑狼疮（SLE)）

　　目前国内外关于LEF治疗SLE的报道显示其治疗SLE有确切疗效。除了可以改善关节症状、降低自身抗体滴度外，对狼疮肾炎治疗也有效。

　　l 3、肉芽肿性血管炎（GPA）

　　国外小样研究结果显示，LEF可以用于治疗GPA，病情明显缓解，且细胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体（cANCA）滴度下降。另有报道显示，LEF可用于GPA病情缓解期的维持治疗。

　　l 4、干燥综合征（SS）

　　LEF能有效改善SS患者的口干、眼干、关节症状和血管炎症状，还能降低血沉及IgG的水平。

　　l 5、多发性皮肌炎（PM)

　　国内徐遵芳等使用LEF用于治疗PM，患者肌肉压痛、肌无力均明显好转，有效提高了患者生活质量。

　　l 6、强直性脊柱炎（AS）

　　目前国内外有将LEF用于AS治疗的一些临床研究，但缺乏大样本及随机、双盲对照研究。有学者认为LFE可以使有外周关节症状的AS患者得到明显改善，但中轴关节症状无明显变化。

　　l 7、大动脉炎（TA）

　　中国学者最近一项研究显示，LEF可能是替代TA的诱导疗法，与环磷酰胺（CYC）相比具有良好疗效和耐受性。

　　（二）肾小球疾病

　　l １、肾病综合征（NS）

　　国内外均有不少关于对比LEF和环磷酰胺治疗难治性NS的疗效研究，有研究显示两者治疗效果为等效。

　　l ２、IgA肾病

　　有研究显示，联合LEF治疗IgA肾病可以减少尿蛋白丢失，减轻肾功能损伤。

　　l ３、狼疮性肾炎（LN）

　　多项研究表明，小分子药物LEF治疗LN有效。

　　l ４、肾移植

　　多项研究表明，LEF对肾移植患者有明确的免疫抑制作用，使用LEF可以减少抗器官排异药物用量甚至停用环孢素、他克莫司、泼尼松等。

　　（三）、皮肤疾病

　　l 1、银屑病

　　研究显示LEF用于治疗关节病型银屑病患者，可改善皮损和关节症状。

　　l 2、大疱性类天疱疮

　　Nousari等报道了2例中老年大疱性类天疱疮患者激素减量出现病情反跳，加用LEF后，激素减量后仍保持病情稳定。

　　l 3、病毒性皮肤病

　　LEF对多种病毒的复制有抑制效果，因此具有抗病毒作用。但与其他抗病毒药不同的是，LEF不抑制病毒复制，而是干扰病毒装配。

　　LEF可能同时解决抗器官排异反应及防治病毒感染两个难题，在器官移植中引起了关注。

　　5、不良反应

　　LEF最常见不良反应有腹泻、瘙痒、可逆性脱发、皮疹、肝酶活性升高、白细胞下降等，少数患者可能有间质性肺改变、周围神经病变、血管炎、中毒性表皮坏死溶解、斑秃等。

　　不良反应一般为轻度和中度，严重不良反应少见。感染未控制者、白细胞及中性粒细胞减少症患者、肝肾功能严重受损者应禁用LEF。

　　6、特殊人群使用问题

　　l １、儿童患者

　　由于缺乏LEF在儿童应用的资料，因此不推荐儿童使用该药。

　　l ２、老年患者

　　没有证据表明年龄会影响LEF的药代动力学，但用药时仍需要谨慎，尤其是对于伴有并发症和肾功能处于边缘状态的老年患者。

　　l ３、育龄妇女

　　应警告有性生活的育龄妇女在妊娠期禁止服用LEF，因此在开始LEF治疗前应排除妊娠并采取安全避孕措施。服用LEF的妇女不慎怀孕应服用考虑来烯胺以加快药物清除。但最近发表的一篇文章提示，暴露于LEF的1167例女性怀孕患者中，有587例结果已知，统计结果没有发现来氟米特对胚胎和胎儿具有毒性。

　　不推荐分娩后重新开始服用LEF的患者哺乳。

　　l ４、终末期肾病和透析的患者

　　目前尚缺乏中至重度肾功能损害患者应用LEF的经验。接受血液或腹膜透析的患者LEF游离部分清除加倍。如果肾功能不全的患者需应用LEF，应予密切监测。

　　l ５、 肝功能不全患者

　　使用LEF必须极为谨慎。

　　7、小结

　　近年来，随着人们对LEF认识逐渐深入，LEF广泛用于治疗多种风湿性疾病，另外在肾脏疾病、皮肤疾病方面也有一定临床应用前景。LEF具有高效、价廉、起效快、安全性高等特点，但也有多种不良反应，临床工作者需要密切关注，及时对症处理，避免造成不良后果。

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