关于降糖药选择，这10大知识点务必掌握！

　　降糖药物到底如何选择？选择降糖药还应考虑糖尿病类型、胰岛功能、高血糖程度、体重和年龄等因素。

　　今天我们结合大家关注的降糖药物选择问题，整理了10大知识点。先通过一个病例来体会下选对降糖药的重要性！

　　糖尿病患者用沙格列汀后，心衰加重

　　简要病史

　　患者，男性，63岁。因“发现血糖升高5年余，活动后心悸、气促3个月”就诊。患者5年前出现口干、乏力，在当地医院查空腹血糖8.6mmol/L，诊断为“2型糖尿病”，给予二甲双胍片、格列美脲片口服，未监测血糖。

　　1个月前开始出现活动后心悸、气促症状，在当地医院查空腹血糖9.2mmol/L，诊断为“2型糖尿病并冠心病”，给予二甲双胍缓释胶囊（1次1g，1日2次，早、晚饭后口服）、格列美脲片（1次6mg，1日1次，早饭前口服）、沙格列汀片（1次5mg，1日1次，口服）、阿托伐他汀钙片（1次20mg，1日1次，口服）、通心络胶囊（1次1.04g，1日3次，口服）、茋苈强心胶囊（1次1.2g，1日3次，口服）。

　　近1周患者气促症状逐渐加重，轻微活动后即出现气促症状，夜间需高枕卧位。既往身体健康，无药物过敏史。患者母亲有糖尿病家族史。

　　体格检查

　　Ｔ：36.3℃，Ｐ：96次/分，Ｒ：22次/分，Bp：126/68ｍｍHg。身高：171cm，体重：67kg。神清、颈软、颈静脉轻度怒张，甲状腺不肿大，双肺底部可闻及湿啰音。

　　心率：96次/分，律齐。腹软，肝脾未触及。双下肢轻度凹陷性水肿。

　　辅助检查

　　空腹血糖：7.6mmol/L；

　　餐后两小时血糖：10.6mmol/L；

　　糖化血红蛋白：7.9%；

　　低密度脂蛋白胆固醇：1.6mmol/L；

　　肝功能、肾功能、电解质正常。尿常规正常；

　　心电图：ST段压低，T波低平；

　　心脏彩超：左心房及左心室扩大，左室射血分数45%。

　　诊断

　　2型糖尿病、冠心病、慢性心功能不全（心功能Ⅲ级）。

　　治疗方案调整

　　更换沙格列汀片为达格列净片（1次10mg，1日1次，早饭前口服），其他治疗不变。

　　疗效

　　1周后，患者气促症状明显减轻，夜间能平卧。三个月后随访，体重：64.5kg，颈静脉无怒张，双肺未闻及干湿啰音，双下肢无水肿。

　　复查空腹血糖：6.9mmol/L；

　　餐后两小时血糖：9.7mmol/L；

　　糖化血红蛋白：6.8%；

　　低密度脂蛋白胆固醇：1.7mmol/L；

　　肝功能、肾功能、电解质正常；

　　尿常规：尿糖2+，蛋白-，酮体-；

　　心脏彩超：左室射血分数51%；

　　治疗期间，患者活动后无气促症状，双下肢无水肿。

　　点评

　　本例为合并心力衰竭的糖尿病患者，应用沙格列汀后心力衰竭加重，调整为达格列净后心力衰竭明显减轻。

　　透过这个案例能够看出，降糖药种类繁多，每位糖尿病患者的特征都不一样，选择药物也各不相同，正确选择降糖药物至关重要！

　　对于降糖药，没有最好的药，只有最适合的药。今天，就给大家谈一谈降糖药物选择的十大讲究。

　　1.根据糖尿病类型选药

　　1型糖尿病患者

　　1型糖尿病患者由于胰岛β细胞功能完全衰竭，因此，不能使用胰岛素促泌剂（包括磺脲类和格列奈类），而必须终身使用胰岛素治疗。

　　此外，1型糖尿病患者还可以选择双胍类（如二甲双胍）或者α-糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖）作为辅助降糖治疗。

　　2型糖尿病患者

　　2型糖尿病患者原则上各类降糖药物均可以选用，但在下列情况下需用胰岛素治疗：

　　①新发病且与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者；

　　②2型糖尿病控制饮食、运动治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然控制不达标的患者；

　　③合并有酮症、酮症酸中毒、糖尿病高渗状态等糖尿病急性并发症或严重慢性并发症，应立即启用胰岛素治疗。待并发症纠正、血糖控制平稳后可进一步选用其他降糖治疗方案；

　　④合并严重感染、创伤、大手术、急性心肌梗死、脑血管病、严重肝肾功能不全、糖尿病合并妊娠。

　　其他患者

　　对于妊娠期糖尿病患者，原则上禁用一切口服降糖药，如果饮食和运动治疗血糖未达标，应及时应用胰岛素治疗。

　　胰源性糖尿病一线治疗药物是二甲双胍和胰岛素。磺脲类、胰高血糖素样肽（GLP）-1受体激动剂、二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂应谨慎或尽量避免使用。

　　2.根据胰岛功能选药

　　通过胰岛功能检查，可了解胰岛素的分泌情况及有无胰岛素抵抗。

　　如果胰岛功能严重减退，则应及时采用胰岛素治疗；如果胰岛功能尚好，可以选用促进胰岛素分泌的药物；

　　如果存在胰岛素抵抗，可以选用改善胰岛素抵抗的药物，如二甲双胍、吡格列酮。

　　3.根据高血糖程度选药

　　《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》建议：对于糖化血红蛋白≥9.0%或空腹血糖≥11.1mmol/L伴明显高血糖症状的2型糖尿病患者，可考虑实施短期（2周至3个月）胰岛素强化治疗。

　　2019年美国糖尿病学会糖尿病治疗指南建议：初诊2型糖尿病患者糖化血红蛋白≥9.0%时，即可启动二联治疗。

　　4.根据高血糖类型选药

　　空腹血糖升高为主的患者，主要选择双胍类药物、长效磺脲类药物（格列美脲、格列齐特缓释片、格列吡嗪控释片等）、中效胰岛素（精蛋白生物合成人胰岛素、精蛋白锌重组人胰岛素、精蛋白重组人胰岛素、低精蛋白重组人胰岛素、低精蛋白锌胰岛素等）、长效胰岛素类似物（甘精胰岛素、地特胰岛素等）、GLP-1受体激动剂长效制剂（利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、洛塞那肽等）。

　　餐后血糖升高为主的患者，主要选择α-糖苷酶抑制剂、格列奈类药物、短效磺脲类药物（格列喹酮、格列吡嗪）、超短效胰岛素（赖脯胰岛素、门冬胰岛素等）。

　　5.根据体重选药

　　降糖药物GLP-1受体激动剂、二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂有减重作用。GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂可减轻体重及减少内脏脂肪；二甲双胍可减轻体重，对内脏脂肪的影响不明确。

　　α-糖苷酶抑制剂对体重影响为减轻或中性，DPP-4抑制剂对体重呈中性作用。降糖药物减轻体重的作用由强到弱依次为：GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂、二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂。

　　体重或腰围增加均可加重胰岛素抵抗和增加血糖控制的难度。对于2型糖尿病合并超重或肥胖患者，在二甲双胍为基础的联合治疗方案中应尽量选择减轻体重或不增加体重的降糖药物，如GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂、α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂。

　　在2型糖尿病病程中，无明显诱因出现体重显著下降者需用胰岛素治疗。

　　6.根据年龄选药

　　老年2型糖尿病患者的胰岛功能较差，血糖波动幅度大，对低血糖的耐受能力差，更应注重降糖治疗的安全性，特别是防止严重低血糖的发生。

　　此外，老年2型糖尿病患者常有更高的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危险因素聚集，并同时存在多种并发症或伴发疾病，且骨质疏松症和骨折的风险增加。

　　因此，老年2型糖尿病患者的血糖控制目标应适当放宽，降糖药物的选择应首选不易引起低血糖的非胰岛素促泌剂类的口服降糖药，如二甲双胍、α–糖苷酶抑制剂和DPP–4抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂，单用或联合应用，这些药物单独应用基本上不发生低血糖；

　　其次对于胰岛功能尚好的患者可以选用短效胰岛素促泌剂（格列喹酮、格列吡嗪、瑞格列奈等），但要遵循“安全第一、小剂量起始、缓慢加量”的原则；对于胰腺功能特别差的患者，可使用长效胰岛素（低血糖风险相对较小）或预混胰岛素；不推荐可能导致水肿的噻唑烷二酮类药物（吡格列酮、罗格列酮）；不主张使用半衰期长、降糖作用较强的磺脲类药物如格列本脲，避免低血糖带来的风险。

　　对于儿童糖尿病患者，若为1型糖尿病，则必须用胰岛素治疗；若为2型糖尿病，除胰岛素外，目前只有二甲双胍被美国食品药品监督管理局和欧盟批准用于10岁以上的儿童。

　　7.根据有无心血管疾病选药

　　对于2型糖尿病合并ASCVD患者，可选择具有明确心血管获益证据或至少是不增加心血管事件的降糖药物，以保障患者安全。对于初治的2型糖尿病患者，若合并ASCVD，应首选SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂单药治疗。在糖化血红蛋白控制不达标时再联用二甲双胍。

　　若未合并ASCVD，二甲双胍仍为一线首选；对于已接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，若合并ASCVD，应联用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂，不需考虑糖化血红蛋白控制水平。

　　使用SGLT-2抑制剂可以实现显著而广泛的心血管保护。合并心力衰竭的糖尿病患者，SGLT-2抑制剂或二甲双胍是一线治疗，首选SGLT-2抑制剂。联合治疗，建议使用SGLT-2抑制剂+二甲双胍。

　　三联治疗可在SGLT-2抑制剂+二甲双胍基础上加用GLP-1受体激动剂。对这三类药物不能耐受者，也可选择DPP-4抑制剂（利格列汀、西格列汀）或α-糖苷酶抑制剂；不推荐使用可能增加心力衰竭风险的药物包括噻唑烷二酮类药物（吡格列酮、罗格列酮）和DPP-4抑制剂（沙格列汀）。

　　8.根据有无肝肾疾病选药

　　▎肝功能不全可用的降糖药

　　利格列汀、沙格列汀、利司那肽、胰岛素在肝功能不全时均可使用且不需调整剂量。

　　▎具有肾脏保护作用的降糖药

　　SGLT-2抑制剂（恩格列净、达格列净、卡格列净）能延缓肾衰发生或慢性肾脏疾病死亡，且这种作用与血糖无关。在使用SGLT-2抑制剂前应评估肾功能，用药期间应定期监测肾功能。肾小球滤过率低于60ml/分钟/1.73m2的糖尿病肾脏疾病患者禁止使用。

　　格列喹酮为二代磺脲类胰岛素促泌剂，仅5%经肾排泄，且诸多研究证实有肾脏保护作用，特别适用于糖尿病肾脏疾病患者。有轻度肾功能不全的患者，宜选择格列喹酮。

　　▎慢性肾脏病全程应用的降糖药

　　利格列汀具有良好的肾脏安全性，对于肾功能不全患者无需调整剂量，无需进行与药物有关的肾功能监测。

　　瑞格列奈为非磺脲类胰岛素促泌剂，低血糖发生率低，且与肾功能损伤程度无关。瑞格列奈可用于糖尿病肾脏疾病全程且无需调整剂量。

　　罗格列酮可以用于不同阶段的肾功能不全患者且无需调整剂量，但需要警惕水钠潴留和诱发心力衰竭的风险。

　　当糖尿病肾脏疾病患者由于某些原因（如口服降糖药失效或不能耐受）而不宜继续使用口服降糖药时，应及时启动胰岛素治疗。在糖尿病肾脏疾病的早期阶段，由于胰岛素抵抗增加，胰岛素需求可能增加。肾功能受损者胰岛素的排泄减少，故慢性肾脏疾病肾小球滤过率<60ml/min/1.73m2的患者胰岛素用量需减少。

　　9.排除禁忌证选药

　　二甲双胍禁用于急性和不稳定性心力衰竭患者；如果患者存在严重肝肾功能损害、低氧血症，则不推荐使用二甲双胍，以免发生乳酸酸中毒。哺乳期妇女应慎用二甲双胍，必须使用时，应停止哺乳。

　　严重的疝、肠梗阻、肠溃疡、有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者禁用α-糖苷酶抑制剂。

　　噻唑烷二酮类药物有增加骨质疏松及骨质疏松骨折的风险，严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用噻唑烷二酮类药物。

　　不推荐在有胰腺炎病史的患者中使用DPP-4抑制剂。如果在使用过程中患者出现疑似胰腺炎的症状，建议停用DPP-4抑制剂，并作相应处理。

　　SGLT-2抑制剂（恩格列净、达格列净、卡格列净）伴有显著肾损伤（肾小球滤过率＜30ml/min/1.73m2）的患者禁用。不应用于有糖尿病酮症酸中毒史的1型糖尿病患者。建议使用前询问病史，半年内反复发生泌尿生殖感染的患者不推荐使用；在使用过程中，如果发生感染并需要抗感染治疗时建议暂停该类药物。

　　卡格列净增加截肢风险，应避免用于具有截肢风险的患者（截肢病史、周围血管疾病、神经病变、糖尿病足溃烂）。卡格列净可增加骨折风险，伴骨质疏松或有跌倒风险的患者应慎用。

　　有活动性膀胱癌患者中不应使用达格列净。有膀胱癌既往史患者中应谨用达格列净。

　　由于GLP-1受体激动剂可延缓胃排空，有胃部手术史或胃轻瘫的患者应慎用。有甲状腺髓样癌或2型多发性内分泌腺瘤综合征患者禁用。

　　GLP-1受体激动剂主要由肾脏排泄，应禁用于肾小球滤过率＜30ml/min/1.73m2的患者。艾塞那肽和利拉鲁肽使用中有少数急性胰腺炎病例报道，如果怀疑发生了胰腺炎，应该立即停用。索马鲁肽可能增加糖尿病视网膜病变风险，具有增殖性视网膜病变史的患者慎用。

　　10 .参考其他因素选药

　　除上述因素外，应充分考虑到治疗的依从性，对于生活不规律，经常出差，进餐不规律的患者，选择每天只需服用一次的药物（如格列美脲、DPP-4抑制剂等）更为方便适合，患者顺应性更好。

　　限制碳水化合物摄入的2型糖尿病患者易出现低血糖，此类患者在选择联合治疗方案时应尽量避免使用增加低血糖风险的降糖药物。对于经济不宽裕的患者，还要将价格因素考虑在内，以确保患者能够维持长期治疗。

　　总而言之，安全、有效、不良反应小、依从性佳、价格合理是糖尿病患者选用药物的基本原则。我们要综合评估糖尿病患者病情，根据糖尿病患者的不同特征，及早选用正确的降糖药物，从而预防和延缓糖尿病并发症的发生，达到全面获益。

　　参考文献：

　　[1]  中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中国实用内科杂志，2018，38(4)：292-344.

　　[2]  母义明，等.临床药物治疗学-内分泌代谢疾病[M].北京：人民卫生出版社，2016：54-76.

　　[3]  二甲双胍临床应用专家共识（2018年版）[J].中国糖尿病杂志，2019，27(3)：161-168.

　　[4]  中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28(4)：261-264.

　　[5]  磺脲类药物临床应用专家共识(2016年版).药品评价，2017，14(1)：5-12.

　　[6]  钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂临床合理应用中国专家建议[J].中国糖尿病杂志，2016，24(10)：865-868.

　　[7]  基于肠促胰素治疗药物临床应用的快速建议指南[J].中华内分泌代谢杂志，2016，32(6)：448-453.

　　[8]  DPP-4抑制剂临床应用专家共识[J].中华内分泌代谢杂志，2018，34(11)：899-902.

　　[9]  基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识[J].中华糖尿病杂志，2014，6(1)：14-18.

　　[10]  GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见[J].中国糖尿病杂志，2018，26(5)：353-359.

　　[11]  王颖颖，汤立达，靳京，等.胰高血糖素样肽-1受体激动剂药理作用的研究进展[J].现代药物与临床，2020，35(1)：179-183.

　　[12]  李晶晶，孙立娟.胰高血糖素样肽-1受体激动剂对2型糖尿病合并冠心病患者心功能的影响[J].中国实验诊断学，2020，24(3)：450-451.

　　[13]  中国2型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识[J].中国糖尿病杂志，2016，24(5)：388.

　　[14]  2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识[J].中国糖尿病杂志，2017，25(6)：481-490.

　　[15]  心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识[J].中华内科杂志，2014，53(10)：834-836.

　　[16]  改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议[J].中国循环杂志，2020，35(3)：231-236.

　　[17]  2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识（2019年更新版）.中华内分泌代谢杂志，2019，35(6)：447-454.

　　[18]  中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南[J].中华糖尿病杂志，2019，11(1)：15-28.

　　[19]  糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识[J].中华内分泌代谢杂志，2019，35(7)：535-547.

　　[20]  中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识（2018年版）[J].中华内科杂志，2018，57(9)：626-641.

　　[21]  高峰，卢梦瑜，胡秀芬.胰源性糖尿病诊断与治疗进展[J].医药导报，2018，37(11)：10-13.

　　[22]  老年人多重用药安全管理专家共识[J].中国糖尿病杂志，2018，26(9)：707-708.