氢化可的松的临床使用被替代？中外指南这样说

　　作为药师，除了基本的发药、审方、查房，我们还会面对这样的工作任务：疑似短缺药品论证。这个工作的目的就是对《疑似短缺药品论证清单》中所列药品的临床必需性、可替代性进行论证。这不，药师小袁就接到了这样的工作，其中一个就是氢化可的松注射液（20ml：0.1g）。

　　我们知道，氢化可的松是短效的糖皮质激素（GC）。这样看来，与外源性的中效、长效糖皮质激素相比，氢化可的松的优势不明显，缺药了应该不影响临床使用，不具有不可替代性。那么真相是什么呢？

　　指南怎么说？

　　2008年国际脓毒症治疗指南[1]指出：对于液体复苏和血管活性药物不敏感的成人脓毒性休克患者，可静脉使用小剂量氢化可的松（200mg/d）治疗。

　　2016年脓毒症治疗指南[2]提出：小剂量的氢化可的松（200mg/d）仅用于经液体复苏或使用血管活性药物血流动力学仍不稳定的脓毒性休克患者。

　　2016年《严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》[3]指出：若不能达成血流动力学目标，可每日静脉输注氢化可的松200mg。

　　2017年《危重病相关皮质醇功能不全管理指南》[4]指出：当脓毒性休克患者对液体复苏无反应时（或患者使用中、高剂量血管加压药物时），建议使用长疗程小剂量的GC治疗（氢化可的松<400mg/d，疗程≥3d）。

　　2018年新英格兰医学杂志连续发表的两项重磅GC治疗脓毒性休克的RCT研究[5-6]指出：小剂量氢化可的松（200mg/d）仅适用于经核心治疗方案（充分液体复苏、足够的血管活性药物支持、抗生素治疗及感染源控制等）仍不能有效缓解的脓毒性休克患者。

　　根据这些资料，我们发现：脓毒症休克无一例外均推荐氢化可的松作为激素类的辅助治疗。由此看来，氢化可的松在某些方面的治疗似乎并不能完全被替代。

　　大剂量中/长效GC在脓毒症治疗中遭否定

　　GC用于脓毒症治疗的历史可追溯至20世纪50年代，动物实验结果显示高剂量与短疗程的GC能有效抑制炎症反应，临床开始对脓毒症休克尝试大剂量短疗程的冲击疗法。

　　1976年Schumer[7]首次临床报道大剂量甲强龙和地塞米松可以改善脓毒性休克患者存活率，从而使激素冲击治疗在脓毒性休克的救治中一度占主流地位。但1987年发表的一项研究数据显示，大剂量激素治疗并未改善患者预后，却反而增加病死率，此后大量文献则完全否定了大剂量激素在严重脓毒症中的作用[8]；1992年美国感染病协会的治疗指南则不再推荐严重脓毒血症时常规使用糖皮质激素。

　　氢化可的松在脓毒症中应用基础

　　下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是调控人体快速适应危重病应激状态至关重要的内分泌调节轴，皮质醇（氢化可的松）是HPA终端产物，也是内源性GC的存在形式。

　　脓毒症状态下，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1、IL-2和IL-6等炎症因子激活HPA轴，使得循环中皮质醇浓度增高，但部分脓毒症患者增多的皮质醇仍不能满足机体的应激需求量，肾上腺对促肾上腺皮质激素（ACTH）的刺激呈现低反应性，出现肾上腺皮质功能不全（AI）状态，AI分为相对肾上腺皮质功能不全（RAI）与绝对肾上腺皮质功能不全两类，脓毒症中RAI占绝大部分。

　　Marik等[9]将机体在危重病状态下的HPA轴功能障碍、发生皮质醇分泌相对不足的病理生理改变，称之为危重病相关性皮质激素不足（CICI）。CICI的概念用以强调脓毒性休克等危重症中发生的肾上腺皮质功能低下，为GC在危重病中的临床应用奠定了理论依据。因此，选择氢化可的松作为脓毒症的治疗原因可能有以下几个方面。

　　▎糖皮质作用

　　脓毒症中GC可通过多种途径抑制机体失控的炎症与免疫反应，GC为胞内受体激素，可自由通过炎症/免疫细胞的细胞膜与胞浆内糖皮质激素受体（GR）结合形成GC-GR复合物，GC-GR复合物作用于靶细胞核内特定DNA序列即GC反应元件，通过改变IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6和TNF-α等炎症因子的基因转录，抑制炎症因子前体的合成，从产生强大抗炎作用[10]。

　　▎盐皮质作用

　　脓毒症所激活的NF-κB通路，可下调血管内盐皮质激素受体和α1肾上腺素受体，加用盐皮质激素则可上调α1肾上腺素受体表达，改善血管内皮儿茶酚胺敏感性，减少血管活性药物使用时间，从而改善循环和器官灌注[11]。有学者指出200mg/d的氢化可的松所具备的盐皮质激素活性，已足够满足生理需要量，而中长效糖皮质激素随着抗炎强度的增强，盐皮质作用减弱。

　　▎药动学优势

　　内源性激素，作用时间短、起效快，对HPA轴抑制作用较弱，作用状态与生理状态较为接近，故临床常作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗，而脓毒性休克患者肾上腺皮质功能相对不全者高达60%[12]。

　　这大概是研究者们选用氢化可松作为脓毒症相关研究的基础，既补充了脓毒症状态下皮质醇分泌的不足，又利用它的抗炎作用。但ChangsongWang， MD[13]等认为之前进行的许多研究中没有研究某种特定的糖皮质激素对严重脓毒症及脓毒性休克的转归，由于不同的糖皮质激素其结合受体能力以及半衰期不同，因此其用于治疗脓毒性休克的效果也会有所不同。

　　另有学者认为应用地塞米松（0.2mg/kg，静脉注射，每8h给药1次，共3d）更合适[14]，因为与氢化可的松相比，地塞米松不会引起钠的重吸收和循环血容量的改变[15]。

　　目前脓毒症激素的应用存在很多争议，有肯定的证据，也有否定的证据，但能够逆转休克应该是普遍的共识，且对GC种类的选择策略没有太大差异，小剂量氢化可的松几乎是当前脓毒症激素治疗的金标准。

　　甲泼尼龙由于其激素受体结合速率明显高于其他激素、起效时间较快、对HPA轴抑制作用中等、生物半衰期短、水溶性强、能达到血浆高浓度、快速控制症状等原因，是中效糖皮质激素唯一用于冲击治疗的激素类药物。虽然目前国内部分研究者[16-17]使用小剂量甲泼尼龙用于儿童脓毒血症的治疗，均显示有益的临床意义，但研究质量不高。

　　因此，就当前循证依据来看，氢化可的松是一种临床治疗必需的药品，在脓毒症中作为肾上腺皮质功能相对不全的替代治疗，还无法被取代。

　　参考文献：

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