除了青霉素，这种临床常见药也可引起急性肾损伤

　　临床上，我们会遇见青霉素引起的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），今天我们通过一例病例来认识另外一种临床常见药物引起的AKI。

　　病例回顾

　　患者，男，52岁，因呕吐、排黑便入院。入院诊断上消化道出血，入院给予奥美拉唑针40mg bid，患者服用10天后，不再呕吐，复查大便常规无潜血，病情好转。但患者腹部出现皮疹、瘙痒，复查血肌酐211umol/L（患者入院时血肌酐98umol/L）。

　　考虑患者使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）导致肾损伤，给予停药，密切监测血肌酐水平变化。3天后复查血肌酐150umol/L，间隔5天后复查血肌酐110umol/L ，患者好转、出院。

　　PPIs主要用于治疗各种与胃酸相关的疾病，如胃食管反流、十二指肠溃疡、胃溃疡、消化道出血等，目前常用的PPIs有奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑。

　　PPIs的作用机制

　　PPIs多为弱碱性苯并咪唑类衍生物，在肠道被吸收后迅速转运至胃黏膜的壁细胞。PPIs在分泌小管和泡腔处的酸性环境下与H+结合，质子化后带有正电荷，不能再反弥散进入细胞膜而局部聚集，最后形成活性产物次磺酸和次磺酰胺。

　　次磺酰胺可与H+，K+-ATP酶（质子泵）α亚基中的半胱氨酸残基上的巯基形成共价结合的二硫键，使H+，K+-ATP酶不可逆失活，从而抑制胃酸分泌，直至新的质子泵产生，壁细胞才恢复泌酸功能。

　　PPIs可抑制中枢或外周介导的胃酸分泌，无论对基础胃酸分泌还是各种形式的应激性胃酸分泌，都可产生有效的抑制作用，具有抑酸完全、抑制作用强、抑酸时间长的特点。

　　PPIs引起肾损伤有文献曾报道，PPIs主要可引起AKI，病理表现为急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis ，AIN），即PPIs相关性急性间质性肾炎（PPIs-AIN），而长时间应用PPIs 可致使PPIs-AIN转化为慢性间质性肾炎，继而演变成慢性肾脏病（chronic kindney disease，CKD）和肾功能衰竭。

　　PPIs-AIN的发病机制

　　目前PPIs引发AIN的具体发病机制并不明确，认为PPIs和（或）其代谢产物沉积在肾小管及肾间质中，作为半抗原与肾小管基底膜的正常成分相结合，诱导针对该抗原的免疫反应，从而导致肾小管及间质的损伤。

　　此外，间质中激活的巨噬细胞可以通过释放蛋白溶解酶、活性氧、活性氮及诱生型一氧化氮合酶等物质，损伤肾小管基底膜，使疾病加重。一些黏附分子和细胞因子可直接参与肾间质的损伤，或通过细胞及体液免疫来加重对肾间质的损伤，在病程的发生和演变过程中起重要作用。该反应是基因特异性的还是存在其他的参与机制，目前尚不清楚。

　　PPIs-AIN的临床表现

　　此患者入院后，仅用奥美拉唑针联用止血药物，入院第五天止血药已停用，但用奥美拉唑针后患者出现血肌酐上升，考虑与奥美拉唑密切相关。而停用奥美拉唑针后患者血肌酐明显好转。通过患者转归可以推测患者奥美拉唑针引起血肌酐升高可能性很大。

　　PPIs-AIN的临床表现多不典型。药物相关性肾损伤是一种超敏反应，出现时间多为服药后10-14d，临床表现包括皮疹、发热、血尿、氮质血症、嗜酸性粒细胞增多等。

　　临床上青霉素是最经典的引起AIN的药物。不同于这种经典的药物相关性AIN，PPIs-AIN从服用PPIs到出现AIN的时间间隔个体差异明显。而PPIs-AIN多不伴有发热、皮疹等系统性过敏表现，仅出现一些疲劳、乏力、恶心、食欲减低等非特异性症状，实验室检查也无明显特异性表现，部分仅表现为血肌酐水平逐渐升高。本例患者同样无特异性表现，仅是复查血肌酐发现明显升高。

　　PPIs-AIN的治疗

　　目前关于PPIs-AIN的治疗没有相关指南推荐，参照其他药物相关性AIN相同。一旦怀疑PPIs-AIN，应立即停用PPIs，并对症支持治疗，密切监测肌酐变化。

　　药物性AKI的治疗原则是快速识别和及时停药；维持水、电解质平衡，保持内环境稳定，利于肾功能恢复。同时营养支持及其对症处理也很重要。一般及时停药后，肾脏功能多数可以恢复。

　　药物性肾损伤如何预防？

　　首先用药前必须询问药物过敏史，应严格掌握各种药物的适应证，避免滥用。在药物应用中注意剂量、疗程，用药期间严密监测尿酶、尿蛋白、尿沉渣及肾功能等。

　　对于原有肾功能受损者尽量选择肾毒性小的药物，药物对于某些患者更易于引起肾损伤，如老年人（年龄>60岁）、潜在肾功能不全的患者[肾小球滤过率GFR<60ml/（min·1.73m2）]、血容量不足、多种肾毒性药物联用、糖尿病、心衰和脓毒症者。对上述患者用药前应评估肾功能并根据其肌酐清除率调整用药剂量、给药间隔。

　　另外，某些药物本身就具有肾毒性，另一些药物引起的肾损伤则是剂量依赖性或时间依赖性的。多种肾毒性药物联用可导致协同作用，增加肾损伤危险，数种药物并用时应注意彼此的影响，禁止两种以上毒性药物同时应用。

　　参考文献：

　　[1]张辉.药物性肾损伤发病机制及防治进展.国际儿科学杂志.2012，3（39）.

　　[2]陈玮，张国娟.质子泵抑制剂与急性肾损伤.临床药物治疗杂志.2019，12（17）.

　　[3]孟繁英.药物性肾损伤的发生机制与防治原则.中国社区医师.2010，12（24）.

　　[4]赫静，袁伟杰.药物性肾损伤的诊治进展.实用医院临床杂志，2012，3（9）.