阿替普酶后时代，超时间窗的静脉溶栓时代要来了？！

　　尽管链激酶早在1933年就已被人类发现，但直到上世纪90年代，以其为主角的临床研究才得到开展。1996年，以重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）治疗卒中的临床适应症正式由美国食品药品监督管理局（FDA）批准。

　　至此以后，阿替普酶静脉滴注作为一种急性缺血性脑卒中（AIS）的治疗方法被广泛应用，大大改善了此类患者的生存预后和生活质量。近些年，去氨普酶（desmoteplase）以及替奈普酶（tenecteplase）的临床试验也相继进行。溶栓时间窗是否能延长，能延长到多久的学术探索就此展开。

　　1 阿替普酶溶栓≤4.5h安全，再长呢？

　　一项纳入了NINDS、ECASS、Atlantis以及ISTP研究在内的共6000余人的荟萃分析对阿替普酶静脉溶栓效果与卒中发生距离治疗开始时间、年龄以及卒中严重程度之间的关系进行了分析。

　　研究认为，对于从发生AIS到接受治疗≤4.5h的人群，阿替普酶静脉治疗均可带来临床获益，且不受患者年龄和基线时NIHSS评分差异的影响。在对于>4.5h人群中虽然可观察到阿替普酶溶栓具有相当部分的获益，但这一差异不具有统计学意义。

　　这项研究的发表是目前临床所公认的将≤4.5h作为溶栓时间窗指导决策的关键证据，但在实际的临床工作中，想要确定发生卒中的具体时间点在一定程度上是比较困难的，尤其是当AIS进展缓慢、AIS发生在入睡状态下或症状存在波动时，患者几乎无法说出卒中发生的具体时刻。

　　因此，溶栓时间窗的本质并不是确定一个安全的时间段，探索AIS的病理生理变化并由此入手确定什么类型的患者可以从中获益才是解决问题的根本方法。

　　2 时间窗不是根本原因，一切都要从病理生理改变说起

　　在AIS发生之初，血栓阻塞的动脉会直接影响卒中核心区域供血，而随着时间的推移，供血受影响区域逐渐延伸至半暗带。此时在平扫CT上我们可以观察到核心区域的低密度影，同时核心区域也不存在DWI/FLAIR的不匹配（mismatch）征象。

　　在澳大利亚开展的名为EPITHET的临床研究是一项以超声平面成像技术评价卒中超过3h以阿替普酶溶栓效用的小型随机对照试验。研究者发现，在影像学表现为“不匹配”的患者中，在卒中发生后3~6h使用阿替普酶溶栓，也依然可以减缓缺血进展、让缺血区域实现再灌注。

　　2018年，WAKE-UP研究横空出世。这项发表在NEJM上的研究探索了以影像学资料作为未知卒中发作时间患者溶栓治疗依据的可能。该研究所运用的就是DWI-FLAIR不匹配背后的AIS病理生理学机制。

　　由于研究中部分患者采用了取栓治疗，故此部分临床数据在此剔除。但在接受了溶栓治疗的这部分患者中，研究者认为DWI-FLAIR不匹配的评估是有意义的，未来可以作为评估溶栓可能的一个要素辅佐临床决策。

　　EXTEND研究是在WAKE-UP研究基础上进行的，该项研究应用了CT和MRI图像作为灌注评价依据来选择受试者。该项研究纳入了200多例患者，他们被随机分为治疗以及对照组。

　　结果显示，在以影像学评估病情尚早/轻的患者中进行干预的90天后，阿替普酶组患者mRS 0~3分占比更高，这也说明即便当时间窗扩充至9h时，采用阿替普酶溶栓依然可以让患者获得临床获益。

　　TWIST研究与以上诸多研究不同，是一项基于平扫CT为筛选标准的临床研究。它纳入了350名可以苏醒的AIS患者，该项研究正在进行，且有望于明年得出结论。由于平扫CT是临床上几乎每一个脑血管意外患者都会做的影像学检查，因此若基于该检查的处理策略具有临床价值，则可以在大幅降低诊疗成本的同时让患者获得更好预后。

　　3 后阿替普酶时代，替奈普酶时间窗能否再延长？

　　TIMELESS研究仍在进行中，是一项多中心、前瞻性、随机对照开放标签的盲法终点（PROBE）研究。意图比较AIS出现4~24h内患者采用替奈普酶和支持治疗临床预后。该研究同时纳入了影像学参考因素，患者需符合颈内动脉或M1、M2闭塞（有/无MCA串珠状改变），同时需满足MRA/CTA以及CT灌注/MRI上的目标错配轮廓缺血性核心体积<70 mL，不匹配率≥1.8，不匹配体积≥15 mL的条件。

　　另有一项正在进行的名为TEMP2的PROBE研究探讨了在AIS发生0~12h内分别采用替奈普酶溶栓以及支持治疗临床预后差异。该项研究同样将影像学表现作为参考，仅纳入轻微梗死且在CTA上表现为急性症状性梗死的患者。

　　尽管“时间窗是否可进一步延长”的问题尚无明确答案，但随着临床研究的进行这一谜题终会被揭下面纱。

　　上述两项研究所采用的溶栓药物是异于阿替普酶的新型药物替奈普酶。相比阿替普酶，它对纤维蛋白的选择性更高，也因此具有溶解更多血栓的潜能。与此同时，其半衰期更长，可在短时间内大量给药，使得用药更加便捷。其抑制PAI-1的能力也更强，理论上在用药一段时间后它仍可有效防止血栓发生。

　　理想的溶栓药物最好满足以下几项特征：作用迅速、效率高、副作用（尤其是出血风险）小、再梗率低、用药便捷、维持时间长、临床预后好且最好具有高性价比。

　　2018年发表于NEJM的一项二期临床研究比较了替奈普酶与阿替普酶用于AIS患者血栓切除术前溶栓治疗效果，结果显示，替奈普酶的血管再通率几乎是阿替普酶的两倍（p=0.02）。一定程度上替奈普酶的应用可减少接受血管内治疗患者的数量，在创伤更小的前提下实现同等或更好临床获益。在治疗后90天mRS比较中，研究者也发现替奈普酶治疗组患者功能保存更好，预后更佳。

　　目前，仍有许多以替奈普酶作为溶栓治疗手段的临床研究正在进行，研究者也在积极探索最佳药物剂量。我们希望在后阿替普酶时代，新药物的投入可以在更小副作用的同时联合影像学证据让已不满足传统溶栓时间窗的患者得到溶栓治疗的机会。同时，我们相信，随着新手段和新技术的发明和应用，血管内治疗也将会得到更大的发展。

　　本文整理自卡尔加里大学Bijoy Menon副教授在2020年世界卒中大会（ ISC）的汇报。

　　肖涵副主任医师点评

　　自重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）治疗卒中的临床适应症由美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，溶栓的探索一直在进行，关于适应症，关于时间窗、关于药物选择、关于获益......

　　目前基于各个临床试验数据分析，指南推荐发病4.5h 内的急性缺血性卒中（AIS）患者采用rt-PA静脉溶栓治疗。对于最初的发病3h内的静脉溶栓治疗，至今的发病4.5h安全获益，已有20余载。

　　“时间就是大脑”，在有效时间窗内给予静脉rt-PA溶栓一直被认为是AIS患者最有效的治疗方式。但由于时间窗的限制，临床上能够得到静脉溶栓的患者仍然有限。

　　因此，普遍人群有效时间窗的拓展延长及特殊人群（例如醒后卒中、症状波动等）时间窗的界定，是目前卒中领域内专家学者的研究焦点。曾经的DAWN研究和DEFUSE3研究基于影像学指导的血管内治疗，将介入治疗时间窗延长到6~24h，充分证实了影像学评估在AIS治疗早期的临床价值。

　　这是由于，“发病时间”这一单一维度评估过于粗略，更精准的则是应该评估缺血组织与梗死核心组织体积。因此，合理利用影像学评估是突破现有固定时间窗的关键。

　　可以说，WAKE-UP以及EXTEND的研究者们向时间窗发起挑战，结果是振奋人心的！他们利用影像DWI/FLAIR的不匹配（mismatch）征象，即缺血半暗带与梗死核心区域不匹配，将静脉溶栓时间窗延长至9h，这无疑意味着临床上有更多的患者能够接受静脉溶栓治疗并从中获益。因此，我们期待更多临床试验终结rt-PA静脉溶栓4.5h时代。

　　除了时间窗外，rt-PA静脉溶栓另一个弱点则是溶栓后出血转化。如何在保证血管再通率的同时，选择更加方便给药（例如静脉推注）及副作用小（出血风险小）的药物也是研究者们一直积极追求的目标。

　　替奈普酶是rt-PA生物工程改造的变异体，较rt-PA具有更长的半衰期，因此可以快速推注而无需静脉维持。

　　众多将替奈普酶PK阿替普酶的研究中，替奈普酶均显示了不弱于后者的再通和临床获益，并未增加出血风险。在《2019版AHA/ASA急性缺血性脑卒中管理指南》中，指出：

　　对于无静脉溶栓禁忌且适合机械取栓的患者，优选替奈普酶（单次团注0.25mg/kg，最大剂量25mg）而非rt-PA静脉溶栓可能是合理的。（推荐等级Ⅱb，证据水平B-R，新推荐）；

　　替奈普酶以0.4mg/kg的单次团注方式尚未被证明优于或劣于rt-PA，但在轻度神经功能缺损且无颅内大动脉闭塞的患者中，可以认为是rt-PA的替代用药。（推荐等级Ⅱb，证据水平B-NR，新推荐）。

　　虽然推荐等级和证据水平远远不及rt-PA，但至少也算是有了正经身份。对于超窗及NIHSS高分患者，替奈普酶同rt-PA之间还尚未正面交锋。目前，仍有许多替奈普酶相关临床研究正在进行，我们也期待这些研究揭开面纱的那一刻，愿静脉溶栓能早日迈进“长窗新药”的新时代，更多患者获益、更好临床结局一直是我们专家学者们的奋斗目标！

　　参考来源：https：//aha.ondemand.org/aha/sessions/45358/view