连续使用6个月质子泵抑制剂，胰腺癌风险或增加9倍？！

　　质子泵抑制剂（PPI）是一种H+-K+-ATP酶抑制剂，它可抑制中枢或外周介导的胃酸分泌，无论对基础胃酸分泌还是各种形式的应激性胃酸分泌，都可产生有效的抑制作用。其抑酸完全、作用强、抑酸时间长，抑酸能力大大超过H2受体拮抗剂（H2RA）等所有传统抑酸药，在临床上广泛用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等。

　　但是，随着PPI的广泛应用，其安全性问题一直饱受争议，长期使用PPI是否具有致癌性？以及其对所有人的益处是否大于风险？

　　迄今为止，PPI的不良反应相关报道如下：

　　骨折

　　PPI的长期使用会抑制机体对钙的吸收，从而干扰骨代谢，导致骨质疏松或骨折，对老年患者尤其明显。这可能与PPI改变胃内酸环境及抑制破骨细胞活性有关。

　　我国学者对美国食品药品管理局 (FDA) 不良事件报告系统的数分析发现，长期大剂量使用PPI与多个部位的骨折风险增加相关。为了尽可能降低骨折风险， FDA建议骨折高危人群使用PPI时应尽量缩短治疗时间并使用最低有效剂量，鼓励患者适当补充钙剂和维生素D。

　　感染

　　有研究表明，长期使用PPI是腹膜炎、肺炎以及艰难梭菌感染的危险因素。这是由于PPI的药理作用抑制了呼吸道的非特异性免疫力，增加了呼吸道感染的几率。长期服用PPI还可对肠道菌群造成影响，可致肠道双歧杆菌属及乳酸杆菌属数量明显下降，使肠道生物屏障受损，增加了肠源性感染风险。艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）是由于滥用抗生素导致艰难梭菌出现耐药性，而最近的研究显示，PPI的滥用会提升CDAD的发病风险。

　　低镁血症、缺铁性贫血和维生素B12缺乏

　　除了对钙吸收的影响外，PPI还会对各种维生素、微量元素等的吸收造成影响。有研究显示，PPI剂量无论高低，均可引起低镁血症。在FDA审查的病例中，约25%使用PPI的患者单纯通过补镁并不能改善低镁血症。

　　急性肾损伤

　　有研究显示，PPI与急性肾损伤的风险显著相关，接受PPI治疗后会引发急性间质性肾炎 (acute interstitial nephritis， AIN) ，停药后症状消退，再次应用PPI时AIN复发。AIN的发病通常较隐匿， 当患者出现恶心、呕吐、乏力、血尿等症状时应警惕并及时停用PPI。

　　与氯吡格雷联用导致心血管事件风险

　　2010年FDA最先警示避免氯吡格雷联用奥美拉唑，可选用泮托拉唑替代治疗。目前尚无足够证据证实PPI与心血管事件相关，但建议与氯吡格雷联用时，应选用药物相互作用较小的PPI。

　　胃癌

　　有研究显示，在完成幽门螺杆菌治疗的患者中，长期使用PPI（超过1年），患胃癌风险比非使用者高2.4倍，每天使用，且超过三年的患者，可达8.34倍。这是由于长期使用PPI，抑制胃酸分泌，引起血清胃泌素水平增高，促进泌酸黏膜增生导致胃黏膜出现肿瘤样增生。

　　事实上，正确规范地使用PPI，其在临床治疗中带来的巨大临床治疗经济效益远远大于不良反应。《预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见》指出，目前可以减轻长期PPI使用潜在风险的最佳方案是严格掌握用药指征，确需用药时最好能减到最小效应剂量，临床上需权衡长期使用PPI的利弊，合理使用。

　　不过，长期使用PPI的潜在副作用名单还在增加……

　　近期，一项由卡罗林斯卡医院转化微生物研究中心Sweden Nele Brusselaers和Lars Engstrand等人开展，并发表于《J Gastroenterology》的基于瑞典人口的队列研究表明，长期使用PPI的患者，尤其是年轻患者，罹患胰腺癌的风险明显增加，最高可达9倍。

　　该研究是这样进行的

　　该队列研究纳入了796492例长期使用PPI的患者（连续使用6个月以上），对年龄、性别、适应证、治疗时间等进行分层，同时对比了20210例长期使用H2RA患者与罹患胰腺癌的关系。

　　来看结论！

　　结果显示，长期使用PPI的患者中共有1733例罹患胰腺癌，而长期使用H2RA的患者中有25例罹患胰腺癌。长期使用PPI的患者，罹患胰腺癌的总体风险增加（SIR  2.22；95％CI：2.12–2.32），而H2RA与罹患胰腺癌的相关性较弱（SIR 1.02；95％CI：0.66-1.51）。

　　男性风险略高于女性，40岁以下风险高达9倍！

　　在长期使用PPI的患者中，男性（SIR 2.46；95％CI ：2.30–2.64）罹患胰腺癌的风险略高于女性（SIR 2.10；95％CI ：1.95–2.26）。

　　在年龄亚组分析中，长期使用PPI罹患胰腺癌的风险随着年龄的增长而降低（70岁以上年龄组SIR 1.81；95％CI ：1.69–1.94）；其中，40岁以下的患者罹患胰腺癌的风险高达9倍（SIR 8.90，95％CI：4.26–16.37）。

　　此外，该研究还对患有糖尿病（已知为胰腺癌的危险因素，定义为在诊断任何癌症之前使用任何“糖尿病中使用的药物”）的个体进行了额外的亚组分析。结果显示，长期使用PPI的患者中，使用糖尿病药物治疗的患者罹患胰腺癌的风险也明显增加了（SIR 3.68；95％CI ：3.05–4.41），但由于使用糖尿病药物患者的比例较低（4.2％），糖尿病并不能解释总体风险的增加。

　　适应证不同，风险也有所不同？

　　具有幽门螺杆菌感染/根除史的患者长期使用PPI罹患胰腺癌的风险最高（SIR 2.99；95％CI：2.54–3.49），长期服用阿司匹林的患者风险最低（SIR 1.55；95％CI：1.36–1.77）。

　　其次，对于60岁以下患有消化性溃疡或胃十二指肠炎的患者来说，长期使用PPI罹患胰腺癌的风险增高5-6倍（SIR 5.56；95％CI：3.79-7.93/SIR 6.52；95％CI：5.06-8.27），70岁以上长期服用阿司匹林的患者风险最低（SIR 1.40；95％CI：1.19–1.64）。

　　罹患胰腺癌的风险可能随治疗时间的推移而增高

　　在治疗时间亚组分析中，研究发现，长期使用PPI的患者在治疗第一年，罹患胰腺癌的风险最高，其中60岁以下的患者风险最高（SIR 9.82 95％CI：8.39-11.42）。而随着时间的推移，患者罹患胰腺癌的风险呈现出增长的趋势。

　　为啥会这样？

　　临床前研究表明，长期使用PPI，可抑制胃酸分泌，进而导致高胃泌素血症，这可能会导致胰腺细胞过度生长。

　　要点总结

　　最新研究发现，长期使用PPI与罹患胰腺癌相关，长期使用PPI的患者罹患胰腺癌的总体风险增加2倍，其中，40岁以下的患者罹患胰腺癌风险最高可达9倍。这提示在临床实践中，需权衡长期使用PPI的利弊，合理使用。

　　参考文献：

　　[1]刘政和，李利安.质子泵抑制剂相关不良反应的研究进展[J].胃肠病学，2019，24(4)：251-254.

　　[2]Cheung KS， et al. Gut 2018;67：28–35. doi：10.1136/gutjnl-2017-314605

　　[3]Nele Brusselaers. Et al. Long-term proton pump inhibitor usage and the association with pancreatic cancer in Sweden. J Gastroenterology.2020.

　　[4]预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见(2019).