磷酸氯喹、羟氯喹及双氢青蒿素哌喹片：老牌抗疟药的抗新冠肺炎之路

　　自新冠疫情发生以来，除中国外，新型冠状病毒已在亚洲、欧洲、美洲、非洲等地区近104个国家造成接近3万人感染，韩国、伊朗、意大利、日本等国的疫情呈快速增长趋势。虽然世卫组织WHO并不认同，但《自然》和《科学》杂志已分别发文，称新冠肺炎疫情可能已经“全球大流行”。 在新冠肺炎可能“全球大流行”的背景下，针对其治疗的特效药研发显得更为迫切。根据目前已公布初步结果的部分研究来看，瑞德西韦、法匹拉韦、磷酸氯喹、硫酸羟氯喹等均有可能成为治疗新冠肺炎的特效药，其中磷酸氯喹、硫酸羟氯喹均为传统的抗疟药物。

　　那么传统抗疟药物是如何被应用到当前新冠肺炎疫情治疗中的呢？

　　抗疟药物抗新冠肺炎效能

　　截止3月8日，登记在ClinicalTrials.gov[1]与ChiCTR中国临床试验注册中心[2]上的临床研究中涉及抗疟药物的共有22项，涉及的药物有磷酸氯喹、硫酸羟氯喹及双氢青蒿素哌喹（见文末附表）。

　　氯喹在体外对SARS-CoV-2的有效性已在2月4日发表在《Cell Research》上的一篇文章中得到了验证，该研究表明氯喹可以在低微摩尔浓度下有效阻断病毒感染并显示出高SI（EC50 = 1.13 μM; CC50> 100μM，SI blocked> 88.50）[3]。而羟氯喹虽然未有相关体外实验数据发表，但其与氯喹高度的相似性也表明其在体外对SARS-CoV-2也有相当的活性。且由于氯喹、羟氯喹具有免疫调节的作用，在治疗与免疫系统相关的新冠肺炎中可能会有独特的效果。而双氢青蒿素哌喹的有效成分与氯喹、羟氯喹结构并无相似性，对于它的体外活性目前不得而知。 那么，磷酸氯喹、硫酸羟氯喹及双氢青蒿素哌喹在抗新冠肺炎的临床实践中效果如何呢？

　　磷酸氯喹

　　磷酸氯喹的抗新冠肺炎效能第一次引起公众关注是在2月15日国务院联防联控机制新闻发布会上，会上科技部生物中心主任张新民称科研攻关组在多轮筛选的基础上聚焦到磷酸氯喹、伦地西韦(瑞德西韦)、法匹拉韦等少数药物，先后开展了临床试验，目前部分药物已初步显示出良好的临床疗效。

　　在这之后关于磷酸氯喹的临床研究迅速吸引了人们的广泛关注，人们也对磷酸氯喹治疗新冠肺炎的效果报以极大的期待。在2月19日，国家卫健委发布第六版新型冠状病毒肺炎诊疗方案中就将磷酸氯喹纳入其中；2月20日，广东省科技厅及广东省卫生健康委磷酸氯喹治疗新冠状病毒肺炎多中心协作组在《中华结核和呼吸杂志》上发表了“磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的专家共识”[4]。 在2月21日国务院举行的新闻发布会上，科技部副部长徐南平表示：“使用磷酸氯喹治疗的轻症、普通型症状的病例130例，都没有向重症转变；另外治疗的5例重症，有4例已经出院，1例转为普通型。国家将在更大规模的实验上证明它的疗效。” 然而，2月21日湖北省卫健委向湖北各市、州、直管市卫健委及部省属医疗机构下发《关于严密观察磷酸氯喹使用不良反应的通知》，要求在使用磷酸氯喹过程中进行严密观察，出现不良反应的个案信息请及时报告省卫健委。关于磷酸氯喹的不良反应迅速引发了人们对其安全性的担忧。 2月24日，钟南山院士与武汉前方的广东医疗队ICU治疗团队再次开展远程视频会诊会议上，钟南山院士回应记者关于磷酸氯喹、阿比多尔对新冠肺炎治疗的效果如何的问题时表示：“这几个药要是单独比较的话，阿比多尔和克力芝转阴的时间平均是6-7天，氯喹的话，根据中山二院和中山五院共同研究的结果，从108个病人单臂观察的话，患者用药后平均转阴的时间是4.2天。”而关于磷酸氯喹的安全性，钟南山院士也表示可通过对治疗方案进行适当的调整进行控制。 目前，磷酸氯喹已成为临床救治用药。3月6日，在国务院联防联控机制新闻发布会上公布主要收治重型和危重型患者的武汉同济医学院协和医院西院区有285人次使用磷酸氯喹作为治疗药物，目前为止尚未发现明显不良反应。 通过查询数据库得知，有32个厂家（如昆药集团、华北制药等）生产磷酸氯喹，共43个批件。在抗击新冠肺炎疫情的大背景下，很多已不再生产氯喹的厂家均已恢复了氯喹的生产，包括广东众生药业、上海上药中西制药有限公司、重庆康乐制药、重庆西南制药二厂等。有如此多的厂商，一旦磷酸氯喹抗新冠肺炎的有效性被临床试验验证，其大规模供应应该不会是问题。

　　硫酸羟氯喹

　　硫酸羟氯喹为羟氯喹的硫酸盐形式，羟氯喹与氯喹结构极为相似，仅仅是在氯喹结构上使用羟乙基替代了的其中一个乙基，其治疗作用与氯喹相近，但毒副作用缺显著减少。作为一种抗疟药物，由于羟氯喹具有免疫调节的作用，目前在临床上还被用于治疗类风湿关节炎，青少年慢性关节炎，盘状和系统性红斑狼疮。由于羟氯喹与氯喹高度相似的结构，大家对羟氯喹治疗新冠肺炎的效能也一直抱有很大期待。 2月20日，武汉大学人民医院官网转载了健康报的一篇报道《羟氯喹治疗新冠肺炎有短期疗效》[5]。该报道中，研究人员在早期发现该院皮肤科经治的80例系统性红斑狼疮患者发现均无人感染新冠病毒肺炎，由于怀疑这一现象与患者长期使用羟氯喹有关，研究组提出开展羟氯喹治疗新冠病毒肺炎患者的临床试验。

　　该报道指出，截至2月17日，该院“羟氯喹+基础治疗组”入组20例新冠肺炎患者，使用羟氯喹治疗后，患者在1～2天临床症状明显好转。在使用5天后复查胸部CT，19例有明显吸收好转；仅1例患者（此前有肾功能不全）胸部CT有进展，但该患者在使用羟氯喹第二天临床症状有明显好转。此外，入组的普通型患者均未进展为重症，其中1例已于2月13日出院。由于该研究病例较少，目前也无法确证羟氯喹对于新冠肺炎的有效性，但是由于其与氯喹结构上高度的相似性，对于羟氯喹的有效性还是很值得期待的。 通过查询数据库得知，有8个厂家生产硫酸羟氯喹片剂及原料药，共21个批件。目前国产药物生产厂家为上海上药中西制药有限公司、进口药物厂商为赛诺菲制药。

　　双氢青蒿素哌喹

　　双氢青蒿素哌喹是一种复方制剂，有效成分为双氢青蒿素与磷酸哌喹（每片含双氢青蒿素40 mg，磷酸哌喹320 mg），适用于各种疟疾，尤其是多重抗药性恶性疟。目前尚无该药物关于新型冠状病毒体外活性的研究，由于两种有效成分的分子结构与氯喹、羟氯喹截然不同，因此也无法推测其抗新型冠状病毒活性究竟如何。 2月22日，ChiCTR中国临床试验注册中心登记了一项“双氢青蒿素哌喹治疗轻型/普通型新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的临床疗效评价”的临床研究，该研究主要针对轻型、普通型患者的治疗，目前尚无关于该研究的结果公布。 通过查询数据库得知，有2个厂家生产双氢青蒿素哌喹，分别是贝克诺顿（浙江）制药有限公司与重庆华友制药有限公司。

　　结语虽然世卫组织（WHO）更加青睐瑞德西韦，但是根据目前已有的数据，以上抗疟药物已初步展示出了良好的抗新冠肺炎效能，相比没有更多临床数据公布的瑞德西韦来说，保持投放在抗疟药物治疗研究的资源与精力，继续开发抗疟药物的应用可能更加现实。当然，也期待后期各种有效治疗方案百花齐放，使得疫情在国内乃至世界范围内的扩散得到控制。

　　参考来源

　　[1] ClinicalTrials.gov 官网https：//www.clinicaltrials.gov

　　[2] 中国临床试验注册中心（ChiCTR）官网http：//www.chictr.org.cn

　　[3] Wang M et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus(2019-nCoV) in vitro[J]. Cell Research.

　　[4] 广东省科技厅及广东省卫生健康委磷酸氯喹治疗新冠状病毒肺炎多中心协作组. 磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的专家共识 [J/OL] . 中华结核和呼吸杂志，2020，43 (2020-02-20)

　　[5] 武汉大学人民医院官网《羟氯喹治疗新冠肺炎有短期疗效》