干货！质子泵抑制剂如何应用才规范？一定要注意这7大不良反应

　　质子泵抑制剂（PPI）是临床上治疗消化系统疾病的常用药物，它通过与胃壁细胞质子泵结合，使泵分子失活而产生抑酸作用，在酸相关性疾病中应用广泛。随着其广泛应用，PPI产生的不良反应也备受关注。

　　PPI的长期使用与胃肠道肿瘤、骨质疏松、艰难梭菌感染等不良反应密切相关，但我们不应该因噎废食，正确运用PPI。事实上，PPI在临床治疗中带来的巨大临床治疗经济效益远远大于其不良反应。

　　瑕不掩瑜，尽管PPI有这些不良反应！

　　PPI不良反应（ADR）

　　（1）老年患者ADR发生率较高：男性发生ADR机率高于女性，且41-50 岁与 60 岁以上患者发生ADR较多，这同老年人各脏器功能发生衰退，患者血液循环中PPI药物浓度增高，发生ADR的机率更高，且单一、口服用药的更易发生ADR。

　　（2）奥美拉唑致ADR发生率较高，其次是泮托拉唑。

　　胃酸分泌反跳

　　PPI可抑制胃酸分泌，致胃泌素分泌增加，肠嗜铬样细胞肥大，若突然停药会反跳性产生大量胃酸，引发消化道症状，患者需服用更大剂量的PPI治疗疾病。相关研究表明，若连续服用PPI超过4周，在第15天停药时可能会出现突然停药现象。

　　心血管不良反应

　　急性冠脉综合征等疾病通常需给予阿司匹林和氯吡格雷行抗血小板治疗，但同时会增加消化道出血风险，因此需服用PPI预防出血。不同的PPI对同工酶CYP2C19竞争性抑制强度不同，其中奥美拉唑最强，泮托拉唑最弱。

　　痴呆

　　通过研究发现，小鼠模型中高剂量PPI可增加大脑中β-淀粉样蛋白表达，提示PPI可能与痴呆发生相关。

　　急、慢性肾损伤

　　Svanstrom等进行了一项回顾性队列研究，发现PPI与急性肾损的风险显著相关。且近年研究指出PPI与慢性肾病的发生相关，但目前机制上不清楚，仍需更多研究证实PPI与慢性肾炎间的关系。

　　营养物质缺乏

　　①低钙血症：研究发现过度抑酸会影响钙的吸收，但亦有证明PPI使用对钙吸收无明显影响。

　　②低镁血症：临床中仅发现少数人使用PPI会出现此不良反应，这可能同个体特异性相关。

　　③维生素 B12缺乏症：食物中的维生素 B12与蛋白质结合，进入人体消化道内，在胃酸、胃蛋白酶及胰蛋白酶的作用下，维生素 B12被释放，并与胃黏膜细胞分泌的一种糖蛋白内因子(IF)结合。维生素 B12-IF复合物在回肠被吸收。

　　因此，使用PPI后胃酸分泌减少，影响了维生素 B12的吸收，对于长期服用PPI的患者，建议定期监测维生素 B12水平。

　　胃肠道恶性肿瘤

　　PPI可促进幽门螺杆菌（Hp）的定植并导致高胃泌素血症，进而可能增加胃肠道恶性肿瘤的风险。相关研究发现，长期应用PPI的患者食管癌风险增加5倍，胃癌风险增加4倍，但长期PPI治疗可能只是罹患癌症的预警标志，并非危险因素。

　　且根除幽门螺杆菌的PPI治疗后与胃癌风险增高有关；同时，研究发现高胃泌素与结直肠癌风险增加有关。但目前尚无研究证实PPI与结直肠腺瘤性息肉等癌前病变或与结直肠肿瘤的发生有关。

　　遇到这些情况，PPI如何应用才规范？

　　1.消化性溃疡

　　消化性溃疡治疗常采用标准剂量的PPI，胃溃疡为6-8周，十二指肠溃疡为4周，对于存在高危因素及巨大溃疡的患者建议适当延长疗程。

　　2.根除Hp治疗

　　根据《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》的治疗四联疗法方案： 标准剂量PPI+标准剂量铋剂+2种抗菌药，疗程为10d或14d。

　　3.胃食管反流病

　　初始治疗的目的是尽快缓解症状，治愈食管炎；维持治疗的目的是巩固疗效、预防复发。

　　疗程至少为8周。单剂量PPI治疗无效时可改为双倍剂量(早餐和晚餐前分2次服用) ；一种PPI无效可改用另一种PPI。重度食管炎或合并食管裂孔疝的GERD患者，通常采用双倍PPI剂量。

　　4.应激性溃疡的防治

　　应激性溃疡是指机体在各类严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下，发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化道出血甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及恶化。因而，预防应激性溃疡是挽救患者生命至关重要的一步。

　　具有以下1项高危情况者应预防用药：

　　机械通气>48 h；

　　凝血机制障碍［国际标准化比值( INR) >1.5，血小板计数<50*109·L-1或部分凝血酶原时间大于正常值上限 2 倍］；

　　既往有消化道溃疡或出血病史；

　　严重颅脑、颈脊髓外伤；严重烧伤(烧伤面积>30%) ；

　　严重创伤、多发伤；各种困难、复杂的手术；

　　急性肾功能衰竭或急性肝功能衰竭；急性呼吸窘迫综合征；

　　休克或持续低血压；

　　脓毒症；

　　心脑血管意外；

　　严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等。

　　若患者具有任意2项高危因素则应考虑预防用药：

　　ICU 住院时间>1周；

　　粪便隐血持续时间>3d；

　　大剂量使用糖皮质激素(氢化可的松日剂量>250mg)；

　　联合使用非甾体抗炎药(NSAIDs)。

　　当患者存在至少1种高危因素时，考虑口服标准剂量 PPI qd；当患者存在2种以上的高危因素时，可考虑推荐在原发病发生后，每12h经静脉给予一次标准剂量的 PPI，疗程至少为3d。

　　目前关于停药指征尚未统一，多以患者能够耐受肠内营养液或开始进食、临床症状好转或离开ICU转入普通病房后，改为口服给药或逐渐减停药。一旦风险解除，无需长期应用PPI。

　　5.NSAIDs相关消化道损伤

　　我国NSAIDs相关溃疡诊疗共识中明确推荐，PPI 是防治NSAIDs相关胃肠道损伤的首选药物；且推荐疗程为4-8周，其中8周的愈合率高达88.4%。此外，对于高危人群，在长期服用NSAIDs前给予PPI能有效防止消化道不良反应。

　　6.抗血小板药物相关消化道损伤

　　研究表明，阿司匹林和氯吡格雷均可导致消化道出血，且危险程度相似。当两药联用时，消化道出血的风险增加2-3倍。PPI 是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物，可明显降低消化道损伤的发生率。

　　总结

　　由于Hp是独立的危险因素，故推荐高危患者先进行Hp的检测与根除，再继续服用PPI。

　　PPI的服用时间应个体化，一般考虑在抗血小板治疗前6个月选择联合应用 PPI，6个月以后可间断服用。可选用受CYP2C19基因影响较小的艾司奥美拉唑和泮托拉唑。

　　考虑到 PPI 在给药12h后体内血药浓度已经下降至较低水平，氯吡格雷在吸收后4-6h浓度已较低或无法测定，建PPI于早餐前服用，而氯吡格雷可在睡前服用，尽量避免药物同时服用造成的相互作用。

　　PPI在临床使用广泛，疗效确切，虽有不良反应，但发生率低，临床上应正确使用，PPI的临床收益远远大于风险。

　　参考文献：

　　[1]. 刘政和，李利安.质子泵抑制剂相关不良反应的研究进展[J].胃肠病学，2019，24(4)：251-254.

　　[2]. 质子泵抑制剂临床合理应用与处方精简鞠晓宇，赵越，程杰，等.质子泵抑制剂临床合理应用与处方精简[J].中国临床药学杂志，2018，27(4)：268-272.