注意！除了ACEI类药物，这13种常见药物也能引起咳嗽

　　医学界临床药学频道2019年9月5日发表《太无语了！咳嗽2个月没治好，竟然是这个药惹的祸！》一文，详细介绍了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）引起的药源性咳嗽的诊治知识。实际上，药源性咳嗽祸首远非只有ACEI类药物。

　　目前已经发现120种以上药物可以引起肺部损伤，如药物性肺炎、药物性哮喘、药物性肺水肿、药物性肺间质病变、药物性呼吸衰竭等，大部分的药物性肺损伤都会伴有咳嗽的发生。本文介绍除ACEI类药物以外，其他可致药源性咳嗽的药物。

　　1、胺碘酮

　　胺碘酮是广谱抗心律失常药。胺碘酮引起肺毒性咳嗽的发生率为5%～10%。最早期的表现是剧烈的干咳，随着病情进展可出现发热、乏力、体重下降、胸痛、呼吸困难、呼吸衰竭甚至死亡。发现胺碘酮引起的肺毒性后，轻度者可以减少剂量，并监控肺部情况，重度者须立即停药。症状明显者，或需要持续使用胺碘酮的患者，可以联合口服糖皮质激素来缓解不良反应。症状轻微者不需要激素治疗。目前临床主张使用小剂量维持，以降低肺毒性咳嗽的发生率。

　　2、博来霉素

　　博来霉素是化疗药物中较易引发肺损伤的药物之一，发生率为2%-40%。其临床表现主要是干咳、呼吸困难，常伴有发热，肺功能失常。其肺毒性常在停药数周、数月甚至数年后出现，可以结合病史、用药情况、临床表现及X线胸片作出初步诊断，确诊需经肺组织病理学检查。博来霉素引起的肺损害不可逆，所以应严格控制用药剂量、疗程，并监测血药浓度。发生肺损害后须立即停药，可以静脉应用糖皮质激素减少渗出，同时给予低流量吸氧，缓解呼吸困难的症状。

　　3、抗结核药

　　常见于对氨基水杨酸（PAS），多发生在用药3周后，刺激性咳嗽明显，可伴有发热、流涕、流泪、喘息，血嗜酸粒细胞增多、淋巴结肿大，x线胸片表现为肺泡炎和胸腔积液。停药后症状可缓解，可予口服糖皮质激素改善症状。

　　4、利尿药

　　多见于氢氯噻嗪，可致间质性肺炎急性发作、肺水肿。表现为用药后数小时出现咳嗽、哮鸣音和低热。采用氨茶碱和皮质激素治疗有效。

　　5、色甘酸钠

　　本药在使用后容易对气道粘膜产生刺激作用，从而诱发咳嗽。一般在服药后数分钟内出现，停药或减量后症状会有所好转，因此在用药时应格外注意剂量上的调整。本药可致一过性超敏性，表现为鼻塞、咳嗽、哮鸣音、支气管痉挛、肺水肿、肺嗜酸性粒细胞渗出、过敏反应，严重者可致死。

　　6、抗生素及抗菌药物

　　呋喃妥因是硝基咪唑类抗菌药物中最易引起咳嗽的药物，其最常见的不良反应为急性肺炎损伤，本身具有肺炎的患者以及过敏体质的患者最易引起，主要以干咳为主。呋喃妥因引起的急性肺炎损伤多在服药1个月内出现，而慢性发作多在用药6个月以上出现，使用6个月之后倘若出现干咳症状应该考虑肺毒性的可能。

　　青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、四环素类、磺胺类药物等也可以引起肺损伤，表现为咳嗽、发热、气短、胸痛、胸腔积液、胸膜肥厚和肺间质纤维化、外周血嗜酸粒细胞增多等，严重者可引起过敏性肺损伤或红斑狼疮样肺炎。停药后症状多可缓解，也可以肌内注射抗过敏药物或静脉使用糖皮质激素改善症状。

　　7、溃疡性结肠炎用药

　　柳氮磺吡啶可引起咳嗽、呼吸困难、肺浸润、外周血嗜酸性粒细胞升高、发热、闭塞性细支气管炎、纤维化肺泡炎。

　　8、免疫抑制剂及部分抗癌药

　　包括抗肿瘤药及免疫抑制剂，如细胞毒药（丝裂霉素等）、烷化剂（马利兰、环磷酰胺、卡氮芥等）、长春花碱、 抗代谢类药（甲氨碟呤、阿糖胞苷、硫唑嘌呤）。这类药物可致间质性肺炎，表现为咳嗽、呼吸困难、低热、湿罗音。皮质激素治疗有效。

　　9、 卡马西平

　　卡马西平可引起肺损伤，主要症状包括发热、咳嗽、活动后气短等。通过体外淋巴细胞转化试验及皮肤纸片法测定发现，卡马西平引起肺损伤的机制与细胞介导的免疫反应有关。

　　10、金制剂药物

　　金诺芬可致弥漫性间质性肺炎和纤维化，表现为持续数周的亚急性渐进性呼吸困难和干咳，可有发热、哮鸣音。处理措施为停药，加用皮质激素。

　　11、抗凝血药

　　肝素、华法林等抗凝药物常见的不良反应是出血，倘若引起胸腔或者肺实质出血则会对肺组织造成损伤从而引发咳嗽。因此建议在服用此类药物期间，要注意观察出血情况并及时调整药物使用剂量，对于抗凝药物高敏体质的患者建议从小剂量开始使用，逐渐增加剂量，针对患者个体差异实施个体化用药。由于阿司匹林不阻断5-脂氧合酶，大量未能破坏的氧化酶利用花生四烯酸底物通过脂氧化酶生产大量的白三烯物质，对气道粘膜产生刺激从而诱发咳嗽，通常在服药后30分钟内出现，停药后症状会逐渐好转。

　　12、β 受体阻滞剂

　　普萘洛尔、美托洛尔等β受体阻滞剂可引起干咳。β受体阻滞剂服用后会增加气道阻力，容易诱发咳嗽或哮喘等副作用，因此哮喘、慢性阻塞性肺病与周围血管病患者慎用。

　　13、芬太尼

　　芬太尼是全麻诱导期最常用的镇痛药，其常见不良反应包括呼吸抑制、胸壁强直及诱发咳嗽等。临床观察研究证明，静脉注射利多卡因1.0 mg/kg能有效抑制芬太尼诱发咳嗽反射，毒性反应轻，临床使用安全。

　　药源性咳嗽的发病机制：

　　药物在肺组织的高浓度摄取和活性代谢产物在肺部聚积导致的肺局部毒性反应；

　　药物在肺部的急、慢性过敏反应；

　　药物引起炎性介质在肺部蓄积导致的咳嗽；

　　具体表现形式可能是毒性反应，也可能是药物过敏，也可能一种药物同时发生这两种情况。再者就是肺部损伤。

　　▎药物的毒性反应

　　即药物或其代谢产物在血管内皮和肺泡上皮沉着，引起弥漫性损害；或与致敏淋巴细胞反应，引起各种细胞因子和炎性介质释放，产生肺组织损害。肺泡受损伤的同时，细胞外基质反复破坏、修复、重建和沉积，成纤维细胞、内皮细胞增殖，导致肺组织结构的改变。临床早期表现为间质性肺炎的特点，晚期常发生肺间质纤维化。这种类型的肺损害常与患者长期使用该药物有关，如呋喃妥因、博来霉素等。

　　▎药物的过敏反应

　　这多与患者的过敏体质有关，主要为III型和IV型变态反应。即药物或其代谢产物与作为载体的蛋白结合，形成半抗原-载体复合物，激活肺泡巨噬细胞，急性期表现为肉芽肿性间质肺炎，累及细支气管，慢性期表现为弥漫性肺间质纤维化，可发展为肺气肿和蜂窝肺。病变部位主要为嗜酸粒细胞浸润。这种类型的肺损害个体差异大，常与药理作用、药物用量及用药时间无关，可发生于用药后数小时，大多发生在7～10d。这类药物包括青霉素类、红霉素类、呋喃妥因等抗菌药及甲氨蝶呤、氯丙嗪等药。

　　▎药物引起的炎性介质在肺部蓄积

　　如 ACEI 可促使激肽类蓄积而引起咳嗽。

　　药源性咳嗽的简单判定及应对：

　　1、若怀疑咳嗽是由药物所引起，但又不能确定为某种药物时，如果病情允许，可在医生的指导下首先停用可疑药物甚至全部药物，及时终止致病药物对呼吸系统的损害。如停药后症状减轻或消失，则可提示其为药物引起的咳嗽。

　　2、药源性咳嗽通常在停药后可自愈。 对于顽固性咳嗽的患者，服用糖皮质激素和抗过敏药来缓解症状，而单纯服用镇咳药常常无效；

　　3、 选用合适的替代药物；

　　4、 对于久咳不治的患者，可以适当使用不良反应较小的右美沙芬，镇咳作用较强。

　　参考资料：

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