强势围观！说明书上没有的适应证，普萘洛尔如何预防及治疗？

　　普萘洛尔，属于非选择性β肾上腺素受体阻断药，临床应用较为广泛，其说明书上的适应证如下：

　　作为二级预防，降低心肌梗死死亡率。

　　高血压（单独或与其他降压药联用）。

　　劳力型心绞痛。

　　控制室上性快速心律失常，室性心律失常，特别是与儿茶酚胺有关或洋地黄引起的心律失常，可用于洋地黄疗效不佳的房扑、房颤心室率的控制。

　　减低肥厚型心肌病流出道压差，减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状。

　　配合α受体阻滞剂用于嗜铬细胞瘤病人控制心动过速。

　　用于控制甲状腺机能亢进症的心率过快，也可用于治疗甲状腺危象。

　　根据说明书，该药并无用于肝硬化门静脉高压EVB的适应证。但我们都知道药品说明书上的信息更新往往是滞后。因此，仅凭说明书用药，显然是不妥的。

　　那么，普萘洛尔是否可用于肝硬化门静脉高压EVB者？如何用药？需注意什么事项呢？

　　门静脉高压症是指由各种原因导致的门静脉系统压力升高所引起的一组临床综合征，其最常见病因为各种原因所致的肝硬化。临床主要表现为腹水、食管胃静脉曲张（GOV）、EVB和肝性脑病等，其中EVB病死率高，是最常见的消化系统急症之一。

　　一 作用机制

　　阻滞β1肾上腺素受体，减缓心率，减少内脏循环血量，从而降低门静脉血流量;阻滞β2肾上腺素受体，使内脏血管收缩，门静脉血流量下降，从而降低门静脉压力。另外，它可减少细菌易位，减少腹水及自发性细菌性腹膜炎的发生。

　　二 普萘洛尔临床应用决策

　　EVB的一级预防：不推荐用于无食管静脉曲张患者；仅在出血风险较大的轻度食管静脉曲张患者中推荐使用，如ChilD-PughB、C级或RC阳性；中重度食管静脉曲张及胃静脉曲张患者推荐使用。英国《肝硬化静脉曲张出血防治指南》（2015年）推荐其作为一线药物。

　　不建议用于急性GOV出血，因其可降低血压和增加心率。

　　食管静脉曲张出血的二级预防：未接受一级预防的患者，二级预防时可选择；对于已接受普萘洛尔一级预防但应答差的患者或不能耐受者，可改为内镜治疗。若内镜或外科手术治疗不可及，可以联合应用5-单硝酸异山梨酯（ISMN）替代。

　　肝硬化合并顽固性腹水者，无论一或二级预防均禁用，因其临床表现为低体循环血压，肾灌注减少伴肾小球滤过降低，并逐渐成为２型肝肾综合征。普萘洛尔可能对此类患者的血流动力学产生不稳定性影响。

　　三 与其他用于EVB药物联合使用决策

　　不推荐硝酸酯类与普萘洛尔联合用于中重度食管静脉曲张的一级预防，且也不推荐在普萘洛尔基础上加用螺内酯；

　　对于食管静脉曲张出血的二级预防中，推荐：

　　普萘洛尔可与硝酸酯类合用，协同作用机制可能有：硝酸酯类扩张静脉血管，降低门静脉及侧支循环的阻力，抵消了普萘洛尔使之增加的不利作用；硝酸酯降低动脉血压，通过压力受体介导的内脏血管收缩，进一步减少门脉血流量。

　　对普萘洛尔无反应的患者可加用螺内酯，协同降低食管曲张静脉压。

　　四 与手术联合使用决策

　　中重度食管静脉曲张一级预防中，药物联合EVL疗效不优于单用药物或EVL，且增加不良事件发生率。因此，对于出血风险较大者推荐使用普萘洛尔，或内镜下曲张静脉套扎术（EVL）。出血风险不大者，可先选择普萘洛尔，若对此有禁忌证、不耐受或依从性差者可选EVL。对于二者的选择，还需同时参考患者意愿。

　　近年来，多项高质量临床研究证明，非选择性β受体阻滞剂NSBBs（普萘洛尔）联合内镜治疗是二级预防食管静脉曲张出血首选的标准方案。

　　五 给药方法

　　起始剂量为10 mg、每日2次，可渐增至最大耐受剂量。应答达标的标准：肝静脉压力梯度（HVPG）≤12mmHg 以下或较基线水平下降≥10%。应用普萘洛尔患者，若不能检测HVPG 应答，则应使静息心率下降到基础心率的75%或静息心率达50-60次/min。

　　既往有食管静脉曲张出血史或急性食管胃静脉曲张出血5天后开始二级预防治疗，更早开始二级预防患者是否获益尚不清楚。

　　考虑到NSBBs对血液动力学的影响，目前Baveno Ⅵ指南推荐，对于肝硬化合并难治性腹水、经NSBBs治疗后收缩压＜90mmHg、血钠＜130mmol/L或者肌酐较基础水平上升＞0.3 mg/dl时，应立即停药。

　　六 禁用和慎用

　　支气管哮喘、心源性休克、心脏传导阻滞（II-III度房室传导阻滞）、重度或急性心力衰竭、 窦性心动过缓禁用。

　　过敏史、充血性心力衰竭、糖尿病、肺气肿或非过敏性支气管哮喘、肝功能不全、甲状腺功能低下、雷诺综合征或其他周围血管疾病、肾功能衰退等慎用。

　　七 注意事项

　　口服时可空腹或与食物共进，后者可延缓肝内代谢，提高生物利用度。耐受量个体差异大，用量必须个体化：首次使用需从小剂量开始，逐渐增加；长期应用者，撤药时逐渐递减剂量，至少经过3天，一般为2周。血药浓度不能完全预示药理效应，故应根据心率及血压等临床征象指导临床用药。可引起糖尿病血糖降低，非糖尿病患者无降糖作用，因此与降糖药同用时，需调整后者的剂量；用药时必须监测副反应，随时调整剂量。

　　八 药物过量处理

　　心动过缓时给予阿托品，慎用异丙肾上腺素，必要时安装心脏起搏器。室性早博给予利多卡因或苯妥因钠。心力衰竭可用洋地黄甙类或利尿剂纠正，并逐渐递减剂量，最后停用。低血压时给予升压药，例如去甲肾上腺素或肾上腺素。支气管哮喘给予肾上腺素或氨茶碱。透析无法排出本药。

　　九 尴尬处境及研究动向

　　普萘洛尔价格便宜，临床面临药物短缺；我国肝硬化患者普萘洛尔的应答率及最大耐受剂量仍不清楚。因此新的非选择性β受体阻滞剂--卡维地洛的疗效及安全性，特别是联合内镜应用，适宜的“窗口期”及可耐受剂量值得深入研究。另外，EVB的预防、治疗方法仍需要更多的临床研究证据，如：有研究提示辅助应用益生菌提高了普萘洛尔的治疗效果等。

　　注：本文取自《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南(2016年)》内容均以普萘洛尔替代指南中的非选择性β受体阻滞剂，详见指南。

　　参考文献：

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