揭示为何氯胺酮是一种抗抑郁药

　　在一项新的研究中，来自日本东京大学、美国斯坦福大学和威尔康乃尔医学院的研究人员在小鼠中鉴定出氯胺酮（ketamine）诱导的大脑相关变化有助于维持与抑郁症有关的行为的缓解，这一发现可能有助于人们开发出促进人类抑郁症持续缓解的干预措施。相关研究结果发表在2019年4月12日的Science期刊上，论文标题为“Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation”。

　　重性抑郁症（major depression）是美国最常见的精神障碍之一，2017年约有1730万成年人经历了重性抑郁发作。然而，在抑郁症发作、缓解和复发之间转变背后发生的许多神经变化仍然是未知的。氯胺酮是一种速效抗抑郁药，可在数小时而不是数周或更长时间内缓解抑郁症状，这就为科学家们研究这些转变背后的短期和长期生物学变化提供了机会。

　　论文通讯作者、威尔康乃尔医学院的Conor Liston博士说，“氯胺酮是一种潜在的治疗抑郁症的革命性药物，但与这种药物相关的主要挑战之一是最初治疗后的持续恢复。”

　　为了理解人体中从抑郁症发作到缓解转变背后的机制，这些研究人员在小鼠中研究了与抑郁相关的行为。在小鼠经历应激源之前和之后，他们获得了它们的前额叶皮质中的树突棘（dendritic spine）的高分辨率图像。树突棘是神经元中接收来自其他神经元的通信输入的突起。他们发现相比于没有暴露于应激源中的小鼠，显示出与抑郁有关的行为的小鼠在其前额皮质中的树突棘消除增加了和树突棘形成减少了。这一发现复制了之前开展的将与小鼠中抑郁相关的行为的出现与树突棘损失相关联在一起的研究。

　　除了对树突棘的影响外，应激还降低了小鼠前额叶皮质中神经元的功能性连接和同时活动。这种连接性和活动性的降低与应对应激源的抑郁症相关行为有关。Liston及其团队随后发现氯胺酮治疗快速恢复了神经元的功能连接和整体活动，并且消除了与抑郁有关的行为。相比于遭受应激但未接受氯胺酮治疗的小鼠，在接受单剂量氯胺酮治疗24小时后，遭受应激的小鼠表现出与抑郁相关的行为逆转和树突棘形成的增加。这些新的树突棘是功能性的，因而与其他神经元建立了工作上的关联性。

　　这些研究人员发现尽管小鼠的行为改变和神经活动变化发生很快（在接受氯胺酮治疗3小时后），但是树突棘的形成发生得更慢（在氯胺酮治疗12～24小时后）。虽然还需开展进一步的研究，但是他们认为这些发现可能表明树突棘再生是氯胺酮诱导的前额皮质回路活动恢复的结果。

　　虽然在小鼠中尚未发现树突棘导致氯胺酮对抑郁相关行为的快速作用，但是人们已发现它们在维持这些行为的缓解方面发挥了重要作用。利用东京大学的Haruo Kasai博士和Haruhiko Bito博士及其合作者们开发的一种新技术，这些研究人员发现选择性地移除这些新形成的树突棘导致了抑郁相关行为的重新出现。

　　Liston博士说，“我们的研究结果表明旨在增强突触形成和延长其存活率的干预措施可能有助于在治疗后数天和数周内维持氯胺酮的抗抑郁作用。”

　　美国家心理卫生研究所（NIMH）社会与情感神经科学项目主任Janine Simmons博士说，“自20世纪80年代以来，氯胺酮是第一种新的具有新作用机制的抗抑郁药物。它快速减少自杀念头的能力已经是一个根本性的突破。针对氯胺酮对大脑回路的长期影响的其他见解可能指导着未来情绪障碍管理方面的进展。”