警惕！青少年抗精神病药物超剂量使用有巨大隐患！

　　在临床上，精神科医生在面对儿童及青少年患者时会面临难题：这位患者适合使用抗精神病药物吗？我应该怎样把控药物剂量呢？

　　第二代抗精神病药物的上市以来，用于儿童和青年人的抗精神病药物显著增加。

　　多到什么程度呢？

　　据统计，2010年，光是在美国，24岁以下服用抗精神病药物的患者就超过一百三十万人，他们花在抗精神病药物上面的资金超过七百万美元。

　　有意思的是，服用这些抗精神病药物的患者中大部分并不符合FDA规定的抗精神病药物服用标准[2]。

　　有70.6%的患者仅仅被诊断为行为障碍（包括注意力缺陷/多动症患者、破坏性行为障碍等）后，就开始服用抗精神病药物治疗。

　　对于这些患者来说除了抗精神病药物外还有其他副作用比较小的治疗方式（认知行为疗法、人际关系疗法等），但当时的临床医生并没有选择这些治疗方式。

　　事实上，抗精神病药物对于这些疾病来说是二线治疗用药，甚至很多药物是指南里未推荐使用的。

　　JAMA Psychiatry最近发布了一篇文章，题目是《抗精神病药物治疗与儿童与青年人意外死亡的相关性》，或许能够给我们带来一些警示或启发。

　　这篇研究采用了回顾性研究的方法，Wayne Ray博士和他的同事分析了在1999-2014年间美国田纳西州的247，858位年龄阶段处于5~24岁，并服用了抗精神病药物的患者。

　　研究人员依据这些患者初始服用抗精神病药物的剂量，将其分为三个组：高剂量组（大于50mg氯丙嗪或等价药物，30120人），低剂量组（小于等于50mg氯丙嗪或等价药物，28377人），对照组（使用精神振奋药物、抗抑郁药、情感稳定剂，189361人）。

　　70.6%的研究参与者被诊断为有行为症状，比如注意力缺陷/多动综合征、品行障碍或行为冲动。在高剂量组仅有28.1%患者所患疾病被FDA批准使用抗精神病药物，比如双相情感障碍或自闭症谱系。

　　研究者：Wayne Ray博士

　　研究人员们发现在不患有威胁生命的躯体疾病及精神病患者当中，服用高剂量抗精神病药物患者的死亡率增加了80%，意外死亡率提高了3.5倍。

　　在考虑了药物过量的因素后，意外死亡的概率持续增高，因为心血管疾病及代谢因素死亡的概率提高了4.3倍。

　　高剂量组死于心血管疾病或代谢因素的比例是25.6/10万人，与之对比的是，对照组每十万人年有4.9人死于心血管疾病或代谢因素，是高剂量组的五分之一。

　　在Psychiatric News的采访中，Wayne Ray 博士提到：美国有超过一百万的儿童和青年人正在服用抗精神病药物，抗精神病药物对于其中的大多数人来说并不是必需的治疗手段。

　　这种与指南不匹配的药物滥用使他们更多地暴露在死亡的风险当中——大大增加了心血管系统疾病、呼吸系统疾病和代谢相关疾病的风险。

　　本项研究提示了抗精神病药物治疗可能与儿童、青年人死亡率的增高有关，也警示我们：

　　1. 临床使用抗精神病药物时，我们需要谨慎考虑除抗精神病药物外其他治疗方法的可行性。

　　2. 在使用抗精神病药物前应对患者的心血管、呼吸和代谢功能，并将可能的风险如实告知患者或患者的监护人。

　　3. 对患者进行抗精神病药物治疗时应定时监测患者各项指标。

　　在美国，抗精神病药物的超量使用由来已久，有如下原因：

　　1. 医保对于药物报销比例大于行为治疗（如认知行为疗法CBT）

　　2. 开抗精神病药物更简单

　　3. 家长学校想要立竿见影的矫正儿童的不当行为。

　　作为一名精神科大夫，我们在开具抗精神病药物处方时需要更加谨慎、权衡利弊、做好防范工作。

　　编者有话说：

　　通读整篇研究，不免使我联想到，在我国是否也存在这样滥用的情况呢？

　　据此，编者联系到了一名临床一线的精神科医生，希望他能就此谈谈自己的看法。

　　以下是他阅读完研究和本文后的一些补充：

　　我们是怎么定义临床上的“超剂量”服用呢？这要从抗精神病药物的代谢途径谈起。

　　大部分抗精神病药物是在肝脏代谢，由细胞色素P450超家族（Cytochrome P450）主导，主要由CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4等药物代谢酶参与代谢。

　　CYP3A4仅占人体肝微粒体CYP酶总含量的30%左右，却代谢了临床中50%以上药物。

　　CYP2D6作为人类唯一有活性的CYP2D亚族酶，仅占P450肝脏蛋白总量的1%~2%，却参与临床上大约30%的药物代谢，它也是CYP酶系中一种重要的药物代谢酶。

　　同一种药物在不同的个体中代谢快慢的不同就决定了药物剂量使用的不同。

　　临床中常采用血清药物浓度（色谱法）测定药物的浓度，依据血清药物浓度是否达到治疗的浓度范围而调整药物剂量，故常存在剂量超说明书使用，如氯丙嗪的最大使用剂量可达1000mg/d。

　　但我们要清楚，超说明书使用≠超量使用。

　　文中提到的注意缺陷与多动障碍常合并品行障碍、情绪障碍等，目前治疗以药物治疗、心理治疗、家长-学校干预为主。

　　心理治疗和家庭-学校干预在中国的教育体系中并不多见，因学校的老师往往缺乏这方面的专业技能及知识。

　　在家庭中父母亲因生活压力常需要出去工作，无法花更多的时间在孩子身上，就存在希望通过药物治疗，让孩子尽快“恢复”的侥幸心理。所以，的确存在超出指南范围的用药。

　　但这并非精神科从业人员不专业导致的。

　　近些年国家对精神科予以较大的扶持力度，新入职刚毕业的精神科医生需规培3年，中医类的及未从事精神科取得执业医师以上新入职的医生需参加精神科转岗医生培训。

　　一系列措施较大提高我国精神科医生的医疗水平，对药物治疗的剂量目前大部分医生均能较好的把握。

　　在儿童及青少年的药物治疗中，中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于精神障碍治疗的药物很少（例如未成年抑郁，CFDA只批准舍曲林治疗，精神分裂症CFDA只批准帕立哌酮，阿立哌唑治疗）。

　　而美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物较中国多，临床中常会借鉴FDA的标准。

　　儿童及青少年处于生长发育阶段，服用抗精神病药物较成年人在心血管系统、呼吸系统、代谢方面的有更高的风险。

　　这是在当今精神科的治疗中是不可避免的两难问题，这需要我们临床医生有丰富的经验和清晰的思路去判断和权衡利弊。

　　抗精神病药物的超剂量使用不应该作为一个单纯的医学问题来考量，这是一个社会性的大问题。

　　备注：接受采访的临床医生因个人原因选择不透露真实姓名和工作单位。

　　参考文献：

　　[1]Ray WA， Stein CM， Murray KT， et al. Association of Antipsychotic Treatment With Risk of Unexpected Death Among Children and Youths. JAMA Psychiatry. 2019;76(2)：162–171. doi：10.1001/jamapsychiatry.2018.3421

　　[2]https：//psychnews.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.pn.2019.2a15