多瘤种研究屡获突破 中国自主研发抗血管生成靶向药阿帕替尼带来治疗新希望！

　　举世瞩目的2018ASCO年会已经落幕，太多的重要数据、太多的新进展令人难忘！其中，一位我们熟悉的明星药物更是捷报频频。虽然它早已为业界熟知，但它不再固守于胃癌治疗领域，而是“跨界”向多瘤种治疗领域吹响号角！

　　它，便是阿帕替尼。

　　今年，阿帕替尼关于胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、晚期软组织肉瘤、头颈部肿瘤、胆管癌等13种实体瘤种、合共49项研究被纳入本届ASCO年会，获得了国内外肿瘤临床业界的高度关注，刷新了中国创新药入选国际会议成果的历史。

　　继填补全球胃癌三线治疗空白，阿帕替尼治疗胃癌再获突破

　　《孙子兵法》有言，兵马未动，粮草先行。众所周知，血管生成在肿瘤组织生长、发展和扩散转移的过程中起着重要作用。肿瘤组织在生长的过程中，会派出名为“血管生长因子”的先遣部队。它们铺陈管道，为癌细胞营养筑起“安乐窝”，也就养成癌细胞肆意妄为、到处流连甚至安营扎寨的流氓作风。

　　抗血管生成的靶向药，就如同定点攻击为癌细胞提供营养的“安乐窝”，首先断桥毁路，破坏供给，从而断了癌细胞的“粮草”，而阿帕替尼就是这么一款抗血管生成的靶向药——高度选择性抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的活性，阻碍其与对应的受体结合的靶向药，还能抑制VEGFR-2介导的下游信息转导，抑制肿瘤组织血管生成，剥夺肿瘤的氧气和营养供给，实现“饿死”肿瘤的目的。

　　阿帕替尼问世后，填补了全球晚期胃癌三线治疗空白，为我国胃癌患者提供新的治疗选择。我国是胃癌高发大国，晚期胃癌患者5年生存率不超20%。近十几年来，无论是外资药企还是国内本土制药企业，针对晚期胃癌标准化治疗失败后的新药研发一直未有突破性进展。阿帕替尼的出现，延长了二线化疗失败的晚期胃癌患者生存期，明显改善晚期胃癌患者的生活质量，死亡风险下降接近40%，因此在《CSCO原发性胃癌诊疗指南》中被推荐成为晚期胃癌的三线标准治疗方案。

　　阿帕替尼在胃癌三线治疗上取得的成功，启发了众多奋战在抗癌一线的科学家，他们探索将阿帕替尼的应用时机提前的可能性以及联合其他胃癌治疗方法的有效性。这些崭新的研究突破，也是本届ASCO年会的最大亮点。

　　（1）阿帕替尼联合化疗药物SOX进行新辅助治疗，可保证R0切除率，提高客观缓解率

　　国际上胃癌新辅助治疗的理念已逐渐被业界认可，并在实际临床治疗中予以尝试，其主要应用于局部进展期胃癌患者，在实施手术根除肿瘤治疗前进行全身化疗，使得瘤体降期、肿块缩小、看不见的转移细胞被及早杀灭，从而利于保证R0切除率，提高客观缓解率，更能实现治愈目标。

　　为探索阿帕替尼联合化疗用于胃癌新辅助治疗的效果，一项“甲磺酸阿帕替尼联合SOX方案用于局部进展期胃癌新辅助治疗的安全性及有效性”研究开展。结果显示，该联合用药方案能提高手术预后效果，安全性也较好，没有出现严重的手术相关并发症。疗效方面，共1例患者达到完全缓解（CR），12例部分缓解（PR），3例疾病稳定（SD），总体缓解率81.3%，疾病控制率100%，16例患者均达到R0切除（R0切除率100%）。病理疗效评价结果显示，中位肿瘤消退为80%。

　　（2）阿帕替尼联合多西他赛用于晚期胃癌二线治疗表现出杰出疗效，不良反应可耐受且临床可控，有望成为二线胃癌治疗的新选择。

　　很多胃癌患者在一线治疗失败后常常面临二线治疗药物选择有限的问题，因此临床医生把目光转向已获批用于晚期胃癌三线治疗的阿帕替尼，进行了阿帕替尼联合多西他赛（作用与紫杉醇相同）用于晚期胃癌二线治疗的临床研究，进一步探索晚期胃癌可能的二线治疗方案。

　　该研究选择多名一线治疗失败的晚期胃癌患者入组，以阿帕替尼500mg qd + 多西他赛60 mg/m2， 方案治疗6周期后，以阿帕替尼单药维持治疗。结果显示，阿帕替尼联合多西他赛表现出显著疗效，不仅发挥抑制肿瘤血管生成的作用，而且不良反应可控。数据表明，入组患者的客观缓解率（ORR）达23.08%，疾病控制率（DCR）达84.62%，其中肿瘤部分缓解（PR）为23.08%，肿瘤病情稳定（SD）达61.54%。该方案引起的不良反应均处于临床可控的2级以下水平。

　　阿帕替尼在非胃癌领域治疗前景广阔

　　阿帕替尼在胃癌的疗效已得到了充分的临床验证。为进一步挖掘它的治疗价值，众多肿瘤界权威学者及研究机构将阿帕替尼应用于肝癌、肺癌、乳腺癌等其他恶性肿瘤的临床研究中，取得了诸多令人振奋的结果。

　　一、阿帕替尼联合用药对抗高发肿瘤，临床表现不俗

　　1、联合免疫疗法

　　免疫系统的主要职责是识别并消灭体内的“异己”，正常而言，免疫系统应该能消除恶性病变的肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞为了生存而“伪装”，逃脱了免疫系统的监测。这种“伪装”方法就是通过PD-1/PD-L1通路实现逃逸。那么，如果能抑制PD-1/PD-L1通路，免疫系统就能恢复抗肿瘤细胞的功能，这便是PD-1抑制剂的由来。

　　然而，单独应用PD-1抑制剂一直存在一个致命的缺点：治疗有效率偏低。临床数据显示，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。为此，全世界的肿瘤治疗专家都在寻找能和PD-1抑制剂搭配、大幅提高其疗效并控制副作用的“黄金搭档”，阿帕替尼就是这样一种“潜力股”。

　　（1）阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗肝癌，疗效显著。

　　阿帕替尼单药用于肝癌治疗的二期临床研究证实，阿帕替尼的疾病控制率达48.6%，能够给晚期肝癌患者带来潜在的生存获益。因此，除单药应用外，阿帕替尼联合PD-1抑制剂的疗效也进入了科学家的研究视野。

　　研究方法采用递进式，首先将接受PD-1抑制剂+阿帕替尼的患者，按阿帕替尼的剂量分成三组，分别为125mg每天、250mg每天和500mg每天。同时三组成员均每两周注射200mg的PD-1抑制剂。用以观察哪种剂量的阿帕替尼联合PD-1治疗晚期肝癌效果最好。随后再将阿帕替尼的推荐剂量联合PD-1进行第二阶段的晚期肝癌的实验。结果显示，疗效惊人。阿帕替尼联合PD-1抑制剂SHR-1210用于标准治疗无效的晚期肝癌，客观缓解率超过50%，疾病控制率也高达85.7%！

　　（2）阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗肺癌，疗效值得进一步探索。

　　同样，研究者也将阿帕替尼联合PD-1抑制剂的方案应用在肺癌治疗。研究人员将27名曾经接受过全身治疗且失败的晚期非鳞非小细胞肺癌患者分为两组，第1组每两周注射200mg 的PD-1抑制剂SHR-1210和每天口服一次250mg的阿帕替尼。第2组为每两周注射200mg 的PD-1抑制剂SHR-1210和每天口服一次375mg的阿帕替尼用以检测SHR-1210联合阿帕替尼的安全性、耐受性、响应率和无进展生存期。

　　截止至2018年1月29日为止，SHR-1210的中位治疗持续时间为22周（4-40周），阿帕替尼为24周（1-36周）。27名患者中共有17名患者（第1组13名，第2组4名）被纳入疗效分析。数据显示，治疗后癌症没有进一步恶化的生存期（mPFS）中位数为24周，客观缓解率（ORR）达41.2%（组1：30.8％；组2：75％）。疾病控制率（DCR）为94.1%（组1：92.8％；组2：100％）。

　　以上两项研究揭示，阿帕替尼联合免疫治疗显示出强大的协同抗癌作用：既增加免疫细胞的活性，也有效提高抗肿瘤的效果。未来，抗血管靶向药阿帕替尼和免疫疗法PD-1的联合用药作用机制将进一步深入研究，疗效值得期待。

　　联合化疗

　　化疗已成为目前治疗癌症最有效的手段之一，通过口服、静脉或体腔给药等途径，药物将随血液循坏遍布全身器官和组织。然而，化疗“敌我不分”，在杀灭肿瘤细胞之余，也在损害身体机能。相比化疗，靶向药则是“长了眼睛的炸弹”，更精准扑灭肿瘤细胞，从而减少对正常细胞的损害。因此临床上，二者常常组合，成为治疗肿瘤的较佳方案。作为抗血管生成的靶向药，阿帕替尼联合化疗的疗效自然而言也得到科学家的关注。

　　（1）肺癌

　　在我国，80%的肺癌患者是晚期非小细胞肺癌（NSCLC），其治疗方案需应驱动基因分子分型而有所区别。然而，针对无驱动基因或未知的患者，治疗策略往往很单一，系统性化疗依然是驱动基因阴性晚期非小细胞型肺癌（NSCLC）的标准治疗，但二线治疗的疗效有待进一步提高。阿帕替尼作为靶向药，具有显著的抗血管生成活性，于是科学家前瞻性地探索阿帕替尼联合化疗二线治疗不能切除的驱动基因阴性局部晚期或晚期NSCLC的有效性和安全性。

　　结果显示，阿帕替尼联合化疗能显著改善NSCLC患者的中位生存期和疾病控制率，中位生存期（mPFS）为6.3个月，疾病控制率（DCR）为86.67%，不良反应耐受性良好，这一联合治疗方案有望成为不能切除的局部或晚期驱动基因阴性的NSCLC患者二线治疗的新选择。

　　而晚期非小细胞肺癌中的另一种亚型肺鳞癌，由于靶向治疗缺乏，长期以来其二线治疗选择十分有限，当阿帕替尼联合口服药S-1应用于肺鳞癌的二线治疗，其治疗有效性与安全性同样显示出很强的临床前景，疾病控制率（DCR）为89.5%，中位生存期（mPFS）为5个月。

　　（2）乳腺癌

　　大部分晚期乳腺癌患者在治疗过程中可能需要在药物出现耐药后找到有效且副作用可控的用药方案。为此，科学家将阿帕替尼联合长春瑞滨，用于治疗转移性HER-2阴性乳腺癌患者，研究取得了积极的成果。数据显示，经过蒽环和紫杉治疗失败后的晚期HER2阴性患者40人，在接受阿帕替尼联合长春瑞滨方案治疗后，平均mPFS为5.2个月。31例患者可进行疗效分析，总体可观缓解率（ORR）为16.1%，疾病控制率（CBR）为38.7%，毒性可被患者耐受。

　　二、阿帕替尼单药治疗其他恶性肿瘤，疗效显著

　　（1）结直肠癌

　　在结直肠癌领域，阿帕替尼也有可喜斩获。对于难治转移性结直肠癌的挽救性治疗中，阿帕替尼极具临床应用前景。数据显示，500 mg/d剂量的阿帕替尼在研究中最终获得了中位生存期（mPFS）3.9个月，10个月的总生存期（OS）为55%，且耐受性良好，对于体力尚佳（PS 0-1）或无肝转移患者尤其有效，临床应用前景巨大。

　　（2）晚期软组织肉瘤

　　软组织肉瘤约占成人恶性肿瘤的1.5%-3%，对于大多数人来说，这是一个比较陌生的疾病。自从青年魏则西罹患软组织肉瘤去世后，这个疾病开始受到广泛关注。软组织肉瘤的早期症状不明显，确诊时50%的病例瘤体已较大，或已侵犯大血管和神经组织，治疗会因此变得复杂且难以治愈。

　　为增加晚期软组织肉瘤的生存质量，阿帕替尼被用于治疗晚期软组织肉瘤，其疗效和安全性获临床验证。研究共入选35名一线化疗失败的软组织肉瘤的患者，每天口服剂量为500 mg阿帕替尼，最终6名患者疾病出现部分缓解（PR），15名患者病情稳定（SD），总缓解率（ORR）为26.1%，疾病控制率（DCR）为91.3%

　　（3）晚期骨肉瘤

　　骨肉瘤恶性程度极高，晚期阶段很容易发生扩散和转移，给患者带来极大的痛苦，同时大大增加治疗的难度。为探索更多晚期骨肉瘤的治疗方案，阿帕替尼被用于评估局部晚期或多发转移性高级别骨肉瘤患者治疗后的活性。研究共入选41名经过标准治疗后复发或无法切除的骨肉瘤患者，最终37名患者达到临床疗效评估标准。其中，16名患者实现部分缓解（PR，43.24%），8名患者病情稳定（SD，21.62%），总缓解率达到56.76%，4个月PFS为52%，6个月PFS为24.32%，中位总生存期OS为8.77个月。研究表明，阿帕替尼是治疗晚期骨肉瘤患者的一种有效治疗方案，其疗效与既往研究结果相当。

　　阿帕替尼有望成为众多肿瘤治疗的新选择

　　在胃癌领域不断取得突破的阿帕替尼，正在不断地丰富着胃癌患者的治疗选择，极大改善其生活质量。随着更多研究的进行，阿帕替尼有望成为胃癌二线、新辅助治疗的标准方案，让更多胃癌患者获益。

　　除胃癌外，诸多入选ASCO 2018年会的研究成果表明，阿帕替尼在其他癌症上也有着令人惊喜的疗效。无论是单独应用阿帕替尼在结直肠癌、胆管癌、晚期软组织肉瘤、头颈部肿瘤、晚期骨肉瘤等恶性瘤种治疗，还是联合PD-1抑制剂治疗肝癌、肺癌等高发癌症，抑或是联合化疗治疗乳腺癌，阿帕替尼都展现出较强的有效性。可以说，阿帕替尼在一定程度上改变了诸多晚期癌症患者“无药可医”的绝境。

　　这些研究成果也标志着我国多瘤种治疗有了更多来自中国本土临床医学的循证证据支持。在我国倡导自主研发创新药、加快新药审批的大环境下，随着阿帕替尼治疗多瘤种的研究成果不断被挖掘，阿帕替尼有望为我国广大肿瘤患者带来切实获益。