“使命感”让世界感受我国老一辈医药人的魅力

　　他们诞生于国家急需之时，肩负神圣的历史使命。面对一穷二白的实验条件，不气馁，用满腔热忱和不懈努力，穷其一生，艰苦探索，克服重重阻力，取得了令人瞩目的成就，一次又一次的使世界惊叹中国人的勇气和智慧。

　　【190次失败之后，发现青蒿素】

　　1965年美国政府放弃了对越南的小打小闹，而是直接派遣军队参战，侵略越南的美军达到了50万人。1967年越南方面向中求助，说反侵略战争中缺乏对付疟疾的药物，于是在5月23日，我国政府启动了对抗疟疾的“523项目”。随后的两年，研究人员把研究重心放在了灭蚊子、制新药和针灸等几个方面，但并未取得成就。直到1969年，一个军代表提议“加强中草药方面的研究力量”，于是屠呦呦和余亚纲代表中医研究院中药所加入了这项工程。此时的研究，仍如同大海捞针，研究者前后尝试了4万多种中药材，均未获得令人满意的效果。于是他们重新整理典籍和民间方剂，访问老中医和游方郎中，认真排查，耗时3个月从两千多个方剂中筛选出640个，随后又缩小到一百多个样本，而青蒿是当时的191号样本。筛查结果显示，青蒿对疟原虫的抑制效果还远不及胡椒，于是屠呦呦带着余亚纲的胡椒提取物前往海南试验，但因其毒性太大而难以接受，他们的研究再次陷入僵局。1970年“523”项目组(此时军科院的顾国明也已加入)只能再次转向我国古老智慧，他们一起收集治疗疟疾的传统中药和民间草药，包括单方和复方共808个，发现青蒿出现的频率最高，决定把重心仍放在青蒿上。在翻阅《肘后备急方》时发现“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”，这几句话，引起了他们的高度重视，是“绞”而不是“煮”，前期之所以没取得理想的效果，很可能是高温破坏了青蒿的有效成分，于是他们另辟蹊径采用低沸点溶剂进行实验。余亚纲和顾国明不用传统中药高温水煎法而改用乙醇提取，动物实验表明提取物对鼠疟抑制率为60%-80%，甚至高达90％，但实验的重现性较差。1971年初，余亚纲和顾国明分别回到自己原来的岗位，同时钟裕蓉和郎林福加入了“523”项目组，在课题组前期研究的基础上，经过多种提取条件的比较，他们最终采用乙醇冷浸法低温提取青蒿，其提取物对鼠疟抑制率高达95%，利用乙醚低温提取，则提取物对鼠疟和猴疟的抑制率均达到100%，重现性也很好，随后由钟裕蓉和她的助手崔淑莲分离到青蒿“结晶II”的临床疗效显著且稳定。关于青蒿素发现存在诸多争论，但无异议的是屠呦呦提出用乙醚提取，这对发现青蒿的抗疟疾作用和进一步的研究起着关键的作用，同时具体分离纯化青蒿素的钟裕蓉是屠呦呦研究小组成员。

　　后来经过进一步的研究和实验发现，青蒿素虽然能高效治疗疟疾，但其也有不足，特别是广州中医学院李国桥小组临床试用黄蒿素的结论：“黄蒿素治疗恶性疟、抢救凶险疟具有速效、近期高效、低毒副作用、无抗药性，但复发率高”的结论。因此在后续的一系列研究中，研究人员集中于对青蒿素的结构改造，即进入以青蒿素为先导化合物的优化阶段。先后在青蒿素结构基础上通过在青蒿素的各个反应位点进行了结构改造和衍生，先后合成并测试了25种相关化合物的抗疟活性：1973年屠呦呦科研组为确证青蒿素结构中羰基的存在，将青蒿素用硼氢化钠还原后获得了一个还原衍生物--双氢青蒿素，后经药理实验证实其抗疟作用较青蒿素强，屠呦呦课题组在后续近10年的深入研究中于1992年将双氢青蒿素(2)开发为一类新药上市；中科院上海药物所(李英等)与昆明制药厂共同开发并申报蒿甲醚(3)(1987年)；桂林制药厂等研究开发并申报了青蒿琥酯(6)。而国外的荷兰ARTECEF ZEE-wolde研制了蒿乙醚(4)，而美国研制的sodium Artelinate(5)却并未上市。

　　青蒿素及其类似物

　　【三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病的治疗】

　　黑龙江省林甸县民主公社卫生院有一位老中医使用“以毒攻毒”的方法，奇迹般的治好了其母亲的皮肤癌，老中医从此开始通过肌肉注射的方法，治愈了许多慕名而来的癌症患者。1971年张亭栋教授调查该偏方发现，该偏方由三味药组成，分别是砒霜、轻粉(氯化亚汞)和蟾酥，起初老中医是把他们做成药捻，塞到淋巴结核所形成的瘘管中，以治疗淋巴结核，随后才发现其可以治疗癌症，而大部分癌症患者服用后生理状态有所好转，这也说明了老中医的药确实有效，由于该研究是从1971年3月开始的，他们也就把药命名为“713”。研究血液病的张亭栋教授，他思考的是“713”是否可以用来治疗白血病，于是张亭栋教授等人采取了一个“世界领先”方法同时也是一个大胆的方法——静脉注射。他们将患者分成几组，分别注射不同成分的药，以弄清楚砒霜、轻粉和蟾酥中究竟是谁在起作用，他们还把砒霜和轻粉、砒霜和蟾酥做成一种药，相互比较。结果发现，这三种药的优缺点很明显，含有轻粉的药伤肾；含蟾酥的药有升血压的副作用，单纯使用砒霜效果仍然很好。随后更近一步研究了砒霜(砷剂)对治疗急性早幼粒细胞白血病的效果。到1979年时张亭栋和他的团队已经得出了砷剂可以治疗白血病，尤其对急性早幼粒细胞白血病效果更佳，这一沿用至今的结论。现在三氧化二砷的商品名为Trisenox，已经通过美国FDA认证用于治疗对一线药物即全反式维甲酸不敏感的急性早幼粒细胞白血病。2003年香港大学研制了三氧化二砷的口服制剂。口服制剂对门诊病人及长期治疗的患者带来很大方便。

　　【 全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病】

　　王振义24岁获得医学博士学位，1953年被分配到血液内科任职，临床工作中发现，一些患者在拔牙后血流不止，而且常规止血疗法对其无效，查阅大量文献后发现国外将这种疾病命名为“血友病”，经刻苦钻研，王振义在国内首先建立了血友病A、血友病B及轻型血友病的诊断和鉴别诊断方法，1959年又被安排从事白血病工作。1978年王振义发现治疗白血病有两条途径可循：一是进行化疗，二是让白血病细胞“该邪归正”，同时国外在这方面已取得一定的成果，如1983年，Koeffler 总结了多种化合物(包括维甲酸)在体外细胞培养对人白血病细胞的分化作用。1983年，美国明尼苏达大学的Flynn等报道用13-顺维甲酸治疗一例APL患者，对白血病有缓解、因其他原因去世的案例，1984年，瑞典的Lund大学医院内科的Nilsson报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL，于是王振义教授确定了自己的研究领域——全反式维甲酸诱导分化疗法。

　　1986年，一个5岁女孩患急性早幼粒白血病，出血高热、生命危在旦夕，医生觉得没希望了。当时，王振义的全反式维甲酸治疗方法还仅仅停留在试管实验阶段，在征得女孩家属同意后，他决定试一试。用药之后女孩血象不断改善，一周之后她的体温就下降，3周之后基本恢复，1个月以后完全缓解。值得一提的是，当时全反式维甲酸这个药已经被上海市卫生局批准用于皮肤病。有人笑话王振义，治疗皮肤病的药怎么能用来治疗白血病呢？但王振义相信做了千百次的实验结果，因为体外培养证明这个药可以使该种白血病细胞变正常且没有毒副作用。 第一个患者的康复，给了王振义极大的信心，一年之中他一共治疗了24个相同的病例，治好了23例。此法的疗效好，但复发率较高，即便加上化疗，仍然有40%～50%的患者会复发。到了1990年代中期，得知张亭栋所在的哈医大用中药砒霜可治疗APL后，王振义的学生陈竺、陈赛娟夫妇开始与张亭栋合作。他们发现，采用全反式维甲酸与三氧化二砷的联合疗法可有效降低复发率，提高治愈率。最终，这种被称为“上海方案”的办法，使APL患者的五年无病生存率从约25%跃升至约95%，在国际上引起很大反响。

　　【断肢再植】

　　1963年1月2日，上海机床钢模厂年仅27岁的青年工人王存柏右手腕关节以上一寸处被冲床完全切断，半小时后被送到上海市第六人民医院急诊室。按照惯例，医生对于这种外伤患者，只能把受了伤的残肢包扎一下，手断了也只好断了，等伤口好了再装假肢，至于断肢只能做医疗废物处理了。然而，三十四岁的外科医生陈中伟却于心不忍，于是，在征求家属意见后他们决定冒险进行断手再植。虽然陈中伟是骨科专家，但是断指再植涉及到血管、神经、肌腱和骨髓四个方面的再接，其中血管的难度最大，而且当时医院里最细的套管是4 mm的，而人手上的血管，只有2 mm，在万分危急的时刻，护士长提出了是否可以用塑料管套，因为她女儿扎辫子时发现，把塑料管拉长了会变细。于是，这么一个急中生智的办法，就真的被用到了手术台上，而且还获得了成功。当时是1963年，这样的突破其重要性不言而喻，即使是在国外，也没有1例成功的断指再植手术。以前最先进的技术是集中在血管的修复上，如Harry Buncke发明了第一套手术显微镜仪器，Jacobson和Suarez 在1960年完成了显微镜下血管吻合。

　　【伍氏口罩及鼠疫防治】

　　鼠疫在人类历史上有过三次大爆发。第一次起于公元541年，爆发于查士丁尼大帝统治下的东罗马拜占庭帝国。第二次始于14世纪，延绵数百年，也正是这一次的大流行，鼠疫被冠以“黑死病”的恐怖名头。第三次则来到中国，始于1855年，高潮期为1894年的印度、香港，以及1910-1911年的中国东北。

　　1910年冬，西伯利亚与中国东北哈尔滨一带肺鼠疫流行，疫情扩散迅速，一路南下，直逼京畿，每日死亡人数以百计，而当时的日俄两国以保护侨民为由，威胁清政府，如果不能立即有效控制疫情，将不准中国人进入参与防疫，进而达到控制东北三省。12月清政府外务部右丞施肇基紧急电召时任天津陆军军医学堂副监督、早年留学英国并获得剑桥大学医学博士学位的伍连德紧急赴哈尔滨调查处理鼠疫。一个英国制的中型的显微镜，以及研究细菌工作的必需品：酒精、试管、剪刀、钳子，在这场战争中，这些便是伍连德所有的工具，剩下的就是勇气和决心。当时普遍认为鼠疫是由鼠传染给人的，对抗鼠疫的方法也非常简单：灭鼠，但是伍连德却不这么认为，他认为是通过人和人之间传播的。他仔细地调查研究，发现此次烈性呼吸性传染病病源来自于一种草原上的旱獭，捕杀旱獭的猎人和皮货商是第一批感染者，最初感染死亡率几近百分之百。为搞清病因病理，伍连德在疫区，不顾政府和其他医生的反对，亲自对一位嫁给中国人的日本女客栈主人的尸体进行解剖，这也是中国医史上第一例疫尸病理解剖。几天后，伍连德通过显微镜从标本里发现了大量鼠疫杆菌，从而更加确定这次流行的是肺鼠疫，其传播途径是直接通过人与人之间呼吸和飞沫传播，而不是间接地从老鼠到跳蚤再到人。伍连德认为，要切断传播途径，明智的做法是将肺鼠疫感染者与健康人群隔离开，以免由于患者咳嗽、吐痰等造成的飞沫传染。于是伍连德设计发明了棉纱做成的简易口罩。这种口罩的制作方式很简单，采用药店出售的普通外科纱布，约9寸宽，剪成3尺长，每条顺长折成双层，中间放置一块长4寸、宽6寸、厚半寸的棉花，再将纱布的每端剪成两条，每条长15寸，使之成为两层状的纱布绷带，用时以中间有棉花处掩遮口鼻，两端的上尾，须经耳朵上方缚结于脑后，两端的下尾也如此，只是须经过耳朵下方。如此自制的口罩，简单易戴，价格低廉，每个只需国币二分半，伍连德调动了大量人力物力，确保口罩源源不断地供应给市民，并且很快被民众接受。这种加厚的口罩，被后人称为“伍氏口罩”。

　　学习这些国医药大师们的风采，一方面是个人对民族文化——中医的一种热爱，另一方面是感动于这些国医圣手们高尚的医德，和精湛的医术。希望更多的人了解国医药大师们的风采，认识大师们精诚的内涵，从大师们身上去探寻中医药的精髓。

　　参考资料：

　　1. New drug fromancient Chinese remedies： unsung heroes in unusual times

　　2. Wang YX， Xiao F. Top fivemedicalinnovations in China mainland since Xinhai revolution (1911)： results ofAMEsurvey-002. Quant Imaging Med Surg 2015. 5：453-66