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抗癌药物剂量可决定癌细胞命运

2017-01-11 08:58:23来源:生物谷

  最近,来自意大利的研究人员在国际学术期刊JCI上发表了一项最新研究进展,他们在这项研究中深入分析了癌症病人对不同剂量酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼产生应答和抵抗的双重机制,这为该药物的应用以及解决病人对该药物的耐受问题提供了重要信息。

  苹果酸舒尼替尼是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。作为一种ATP竞争拮抗剂,舒尼替尼能够抑制包括VEGFR,PDGFR和干细胞因子受体(c-KIT)在内的多个酪氨酸激酶受体的磷酸化。但是大多数开始对舒尼替尼产生应答的癌症病人最后都会出现复发,因此深入理解舒尼替尼众多靶点对临床应答或药物抵抗的贡献变得非常重要。

  在这项研究中,研究人员发现癌细胞通过增强抗凋亡蛋白MCL-1的稳定性并诱导mTORC1信号途径来应对临床剂量的舒尼替尼,因此药物造成的细胞毒性变得非常微弱。体外实验结果表明抑制MCL-1或mTORC1信号途径能够增强癌细胞对舒尼替尼的敏感性,同样也可以与舒尼替尼协同损伤动物模型体内肿瘤的生长。研究人员表示,癌细胞通过MCL-1以及mTORC1信号途径触发促存活机制来耐受舒尼替尼的细胞毒性作用。

  除此之外,该研究还发现更高剂量的舒尼替尼具有细胞毒性能够降低MCL-1表达水平,抑制mTORC1信号途径。研究人员通过机制研究确定舒尼替尼能够影响蛋白酶体降解途径调节MCL-1的稳定性。不同药物剂量对ERK和GSK3β活性产生的不同影响导致了对MCL-1稳定性的双重调控作用,并且GSK3β还会进一步调节mTORC1的活性。

  研究人员还对药物治疗前后的病人样本进行了对比,结果表明MCL-1表达水平和mTORC1活性的增加与病人对舒尼替尼的抵抗有关。

  这项研究深入揭示了不同剂量的舒尼替尼如何导致癌细胞对药物的抵抗和应答,该药物的临床使用剂量可能还需要通过更多研究来进一步确定。

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