美国警告阿片类与苯二氮卓类等药物联合使用导致的严重风险

　　2016年8月31日，美国食品药品理局（FDA）评估发现，阿片类药物与苯二氮卓类或其他抑制中枢神经系统（CNS）的药物联合使用的现象日益增多，这种联合用药会导致严重的副作用，包括呼吸减慢或呼吸困难，甚至死亡。为减少阿片类与苯二氮卓类或阿片类与其他CNS抑制剂联合使用的情况，FDA提出严重警告，要求在阿片类镇痛药和止咳药以及苯二氮卓类药物的说明书中添加黑框警告。

　　阿片类药物是强效麻醉药，用于治疗无法使用其他镇痛药或其他镇痛药不能充分缓解疼痛的患者。阿片类的严重风险包括误用、滥用、成瘾、过量和死亡。阿片类（如可待因和氢可酮）还被批准与其他药物联合治疗咳嗽。苯二氮卓类药物为一类广泛使用的药物，可以治疗包括焦虑、失眠和癫痫发作在内的疾病症状。阿片类和苯二氮卓类药物都会抑制CNS。

　　FDA审查的多项研究结果显示，联合使用阿片类和苯二氮卓类、其他抑制CNS药物或酒精可出现严重风险。

　　合并使用苯二氮卓类与阿片类药物

　　FDA开展的两项研究显示，合并使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物呈上升趋势，合并使用苯二氮卓类和阿片类的误用、滥用和过量的频次增加，这是根据国家急诊科（national emergency department，ED）就诊数据和过量死亡率测算所得的结果。

　　第一项研究评估合并使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类的使用模式。2002年至2014年间，每年配发阿片类药物的患者数量增加8%，从7500万增加至8100万，每年配发苯二氮卓类药物的患者数量增加31%，从2300万增加至3000万。在此期间，阿片类镇痛药治疗患者同时接受苯二氮卓类处方药的比例增加41%，也就是说，和2002年相比，2014年阿片类镇痛药合并苯二氮卓类的患者数量增加250万以上。接受合并处方药概率最高的亚组是女性和65岁以上长期使用阿片类镇痛药的患者。然而，如果采用绝对数字，则阿片类镇痛药的非长期使用者合并用药的数量最多，因为这个患者群的数量远远大于长期使用者。

　　第二项研究使用药物滥用警示网（Drug Abuse Warning Network，DAWN）分析非医疗目的使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类后ED就诊数据，使用国家重要统计系统多因死亡文件（National Vital Statistics System Multiple Cause-of-Death file）分析与处方阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物有关的药物过量死亡数据。从2004年至2011年，非医疗目使用后ED就诊的发生率（包括阿片类镇痛药和苯二氮卓类），从每10万患者11例增加至34.2例（p<0.0001）。同一时期内，阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物过量死亡率（包括处方剂量和大于处方剂量）从每10万人0.6例增加至1.7例（p<0.0001）。在这段时间内，使用苯二氮卓类药物的患者，发生阿片类镇痛药过量死亡的比例，从18%增加至31%（p<0.0001）。

　　医学文献中另外两项研究显示出使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物的患者发生不良事件的风险上升的更直接证据。在北卡罗莱纳州开展的前瞻性观察性队列研究发现，联合使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物的患者中，过量死亡率（7.0/10，000患者年；95%CI：6.3-7.8）比单独使用阿片类镇痛药的患者（0.7/10，000患者年；95% CI：0.6-0.9）高出10倍以上。还有一项队列研究评估了2004-2009年的退伍军人健康管理数据，发现合并使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物的患者，药物过量死亡的风险增加。与没有苯二氮卓类用药史的患者相比，具有苯二氮卓类用药史的患者使用阿片类镇痛药过量致死的风险升高（HR= 2.33，95%CI： 2.05 2.64），那些目前使用苯二氮卓类处方药的患者发生过量致死的风险增加类似（HR=3.86，95%CI： 3.49 4.26）。此外，随着苯二氮卓类药物每日剂量增加，药物过量死亡的风险增加。

　　根据这四项研究描述的合并使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物现象增加以及合并使用后危害增加的趋势，FDA要求在阿片类镇痛药和阿片类止咳药以及苯二氮卓类药物的说明书中添加新的黑框警告信息。说明书的警告和注意事项、药物相互作用和患者用药建议信息部分也要做出相应修订。

　　合并使用阿片类药物和其他CNS抑制剂

　　近期文献发表的研究显示，合并使用阿片类镇痛药与CNS抑制剂（除苯二氮卓类外，包括酒精）也与严重不良事件相关。一项研究报告称，在判定苯二氮卓类药物是死亡原因的报告中，合并使用阿片类镇痛药的占77%，在判定阿片类镇痛药是死亡原因的报告中，合并使用苯二氮卓类药物的占30%。这项研究还分析了这些死亡病例中其他CNS抑制剂（包括巴比妥类、抗精神病药、镇静催眠药、抗癫痫药、抗帕金森病药、麻醉药、自主神经系统药物和肌肉松弛剂）的影响，发现部分使用阿片类镇痛药的病例，这些CNS抑制剂也是死亡的促发因素。第二项研究分析了2010年DAWN数据，发现18.5%的阿片类镇痛药滥用相关ED就诊与酒精有关，22.1%的阿片类镇痛药相关死亡与酒精有关。

　　所有研究都是基于阿片类镇痛药开展的，然而由于药理特性类似，因此预期合并使用阿片类止咳药和苯二氮卓类、其他CNS抑制剂或酒精的风险与阿片类接近是合理的。根据这些研究，阿片类镇痛药和止咳药的黑框警告也会强调与其他CNS抑制剂合并使用的风险。

　　考虑到使用药物辅助疗法（MAT）治疗阿片类成瘾和依赖的独特医疗需求和获益/风险，FDA将继续评估合并使用苯二氮卓类和MAT药物的可用证据。

　　FDA提醒医务人员，应该限制阿片类镇痛药与苯二氮卓类或其他CNS抑制剂联合使用，仅用于其他替代疗法疗效不充分的患者。如果合并处方这些药物，应该将每种药物的剂量和疗程限制在能够达到理想临床疗效的最低水平。FDA警告患者和看护者注意呼吸减慢、呼吸困难和／或镇静的风险，以及相关的体征和症状。避免给正在使用苯二氮卓类或其他CNS抑制剂（包括酒精）的患者处方阿片类止咳药。

　　合并使用阿片类药物与苯二氮卓类、其他CNS抑制剂或酒精的患者，如果出现少见的头晕或眩晕、极度嗜睡、呼吸减慢、呼吸困难或无反应，应该立即就医。无反应是指患者不能正常回应或做出反应，或者不能唤醒患者。如果对使用阿片类或苯二氮卓类还有疑问或担忧，应与医务人员沟通。

　　FDA列出的阿片类、苯二氮卓类药物和其他CNS抑制剂如下：

　　·阿片类镇痛止咳处方药：阿芬太尼（alfentanil）、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、二氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮（oxymorphone）、喷他佐辛、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多(tapentadol)、曲马多。

　　·苯二氮卓类：阿普唑仑、氯氮卓、氯巴占（clobazam）、氯硝西泮、氯拉卓酸(clorazepate )、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、夸西泮（quazepam）、替马西泮(temazepam )、三唑仑。

　　·其他镇静催眠药：仲丁巴比妥钠(butabarbital sodium)、右佐匹克隆、戊巴比妥、雷美替胺(ramelteon)、司可巴比妥钠、苏沃雷生（suvorexant）、扎来普隆、唑吡坦。

　　·肌肉松弛剂：巴氯芬、卡立普多（carisoprodol）、氯唑沙宗、环苯扎林(cyclobenzaprine)、丹曲林钠、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫、奥芬那君（orphenadrine）、替扎尼定。

　　·抗精神病药：阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、卡利拉嗪（cariprazine）、氯丙嗪、氯氮平、氟奋乃静、氟哌啶醇、伊潘立酮(iloperidone)、洛沙平、鲁拉西酮(lurasidone)、吗茚酮(molindone)、奥氮平、帕利哌酮、奋乃静、pimavanserin、喹硫平、利培酮、硫利达嗪、替沃噻吨（thiothixene）、三氟拉嗪、齐拉西酮。

　　（美国FDA网站）