化疗药物诱导结肠癌细胞发生坏死性凋亡

　　结肠癌（CRC）是世界上第三大常见的癌症类型，同时也是致死率第四高的癌症。常用的针对性疗法是结合手术、放疗与化疗。5-FU是一类常见的治疗恶性CRC的化疗药物，结合其药物，该治疗能够达到40%-50%的反应效果。然而，很多因素影响了患者对5-FU的耐受性，比如胸腺嘧啶合成酶的缺陷以及p53的突变。恢复5-FU在这些患者体内的敏感性是十分重要的挑战。

　　尽管5-FU此前被证明能够诱导癌细胞发生凋亡，不过其它类型的程序性细胞死亡也受到一定的关注，比如坏死性凋亡（necroptosis）。坏死性凋亡是一类有序的细胞坏死现象。与细胞凋亡相似，坏死性凋亡也需要一系列的胞内信号转导，但是它不依赖caspase激酶的激活。目前研究最清楚的坏死性凋亡依赖RIP1，该激酶是TNFR1受体下游决定细胞存活或死亡的关键分子。Necrostatins是RIP-1特异性的激酶抑制剂，能够抑制RIP-1介导的细胞坏死。大部分癌细胞对TNFR1介导的细胞凋亡都明显耐受，因此，找到能够引发癌细胞发生坏死性凋亡的方法是治疗癌症的有效手段。

　　为了探究化疗手段如何引发癌细胞发生坏死性凋亡，来自德国海德堡大学的W Roth课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《oncogene》杂志上。

　　首先，作者利用5-FU对结肠癌细胞系进行刺激，同时加入caspase 抑制剂Z-VAD。结果显示，Z-VAD能够有效提高癌细胞对5-FU的敏感度，从而引发大量的细胞死亡。

　　进一步，作者通过生化的手段证明5-FU与Z-VAD的联合处理使得细胞发生了坏死性凋亡反应，而这一效应依赖于胞内RIP-1以及MLKL的活性。

　　之后，作者通过RNA沉默的方式证明上述两种药物引发的癌细胞坏死性凋亡需要依赖细胞表面的TNFR1的活性，而细胞的坏死性凋亡能够引发细胞分泌TNFa，而TNFa的分泌依赖胞内NF-kB以及RIP1的活性。上述实验表明5-FU与Z-VAD引发的坏死性凋亡能够引发自分泌TNFa的连锁反应。

　　最后，作者通过体内试验证明了上述两种药物的联合处理在杀伤肿瘤中的作用。