化学修饰糖尿病治疗药物 摇身变成抗癌“小能手”

　　近日，来自法国的科学家在国际学术期刊Cancer Cell上发表了一项最新研究进展，他们发现了一种新分子能够有效杀伤黑色素瘤细胞，同时还可以克服黑色素瘤细胞对BRAF抑制剂的抵抗作用。

　　早先曾有研究表明TZD家族分子能够诱导黑色素瘤细胞系发生死亡，众所周知TZD类分子主要通过激活PPARγ而用作2型糖尿病的治疗药物，但ΤΖD对黑色素瘤细胞的杀伤作用并不依赖于PPARγ的激活。基于之前研究，研究人员通过化学方法对TZD类分子的结构进行修饰，希望找到消除PPARγ激活作用但同时保留抗黑色素瘤活性的分子。其中最为突出的是一种叫做HA15的分子，该分子具有抗癌活性，并且对所有经过检测的黑色素瘤细胞均有杀伤作用，其中包括从病人体内分离得到的癌细胞，还包括对BRAF具有抵抗作用的黑素瘤细胞。除此之外，研究人员还发现HA15对其他一些液体肿瘤和实体肿瘤也有杀伤作用。

　　除了通过体外实验进行研究，研究人员还利用对BRAF抑制剂具有敏感性的黑素瘤细胞以及抵抗BRAF抑制剂的黑色素瘤细胞构建了异种移植小鼠模型，进一步研究HA15能否在体内环境下发挥杀伤肿瘤细胞的作用，结果表明HA15在体内同样具有强大抗癌活性。

　　为了找到HA15发挥作用的机制，研究人员利用转录组学，蛋白质组学以及生化分析方法进行了细致研究，结果发现HA15能够特异性靶向BiP/GRP78/HSPA5发生相互作用，这种相互作用会进一步增加内质网应激水平，通过诱导细胞自噬以及细胞凋亡两种机制导致黑色素瘤细胞发生死亡。

　　这项研究为黑色素瘤以及抵抗BRAF抑制剂的黑色素瘤治疗找到了新途径。