辉瑞“免疫加速器”4-1BB火力全开

　　肿瘤免疫疗法是肿瘤治疗领域的一种新兴治疗方法，通过增强人体的免疫系统来抵御癌症，其中最令人瞩目的当属PD-1/PD-L1检查点抑制剂。PD-1是位于T细胞表面的一种抑制性受体，与其配体PD-L1结合后，可显著抑制T细胞的活化和增殖，从而阻止T细胞全力攻击癌细胞，其作用相当于一个“刹车”分子。而PD-1/PD-L1检查点抑制剂能够消除这种“刹车”作用，释放该信号通路介导的抗肿瘤免疫应答，增强机体对抗癌症的能力。目前，百时美施贵宝、默沙东、罗氏、阿斯利康是该领域的佼佼者，而美国制药巨头辉瑞（Pfizer）远落后于其他竞争对手。

　　刹车与油门：

　　不过，就像一辆汽车，有刹车，自然也会有油门，目前就有一些药企将目光转向了另一个方向，开发“加速器”药物，来加强免疫系统攻击癌细胞的能力。

　　近日，辉瑞率先公布了一种加速器药物的早期积极数据，这是一种靶向4-1BB蛋白的药物，目前正在开展或规划至少5个I期临床试验，用于实体瘤和血液肿瘤（包括淋巴瘤）的潜在治疗。而百时美施贵宝正紧追其后，该公司研发的4-1BB药物urelumab目前正处于一系列早期临床试验；其他一些巨头，包括强生（JNJ）和艾伯维（AbbVie）也正在开展各自4-1BB药物的临床前测试。

　　根据辉瑞公布的数据，在一项涉及38例晚期淋巴瘤患者的早期临床试验中，患者接受其4-1BB抗体药物治疗后，有近40%的滤泡性淋巴瘤患者和三分之一的套细胞淋巴瘤患者实现了肿瘤体积缩小，同时未发生严重的副作用。其中一例滤泡性淋巴瘤患者，接受4-1BB药物治疗2个月后，实现了3年以上的无癌生存，而该患者之前的预后仅为6个月-1年生存时间。

　　4-1BB：一场新的免疫竞赛拉开帷幕

　　4-1BB又名CD137，早在20多年前，加利福尼亚大学圣地亚哥分校的科学家就确定了该蛋白与机体免疫系统的联系。在2008年，由于百时美施贵宝的4-1BB抗体药物在早期临床试验中显现出危险的肝损伤迹象，导致这一免疫治疗方法几乎被放弃。不过，科学家最终认识到，一种显著降低剂量的4-1BB抗体，在正确的时间给予患者治疗，可能获得理想的抗肿瘤效果，同时没有毒性作用。

　　辉瑞表示，该公司的4-1BB药物在低剂量情况下安全性似乎很好，这对于该领域熟悉4-1BB的研究人员而言着实是一个惊喜，因为在过去这个靶标似乎有点危险。

　　目前，科学家已经确信，这类免疫系统的“加速器”药物，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，将成为免疫治疗领域另一类炙手可热的新型肿瘤免疫疗法，势必掀起除PD-1/PD-L1之外的另一场激烈的免疫竞赛。

　　4-1BB是肿瘤坏死因子（TNF）受体家族的一员，已被证明能够刺激T细胞或自然杀死细胞（NK cells）攻击癌细胞。当T细胞或NK细胞识别癌细胞时，4-1BB出现在其表面，研究人员将其比作“小油门踏板”。他们利用现有的癌症药物（如罗氏的Rituxan）帮助激活免疫系统，然后添加这种“加速器”药物，锁定4-1BB蛋白，踩上油门加强免疫系统对癌细胞的攻击。

　　目前，研究者已开始着手测试辉瑞和百时美施贵宝的4-1BB药物与其他现有药物的组合疗法，例如辉瑞的4-1BB药物联合罗氏赫赛汀（Herceptin）治疗乳腺癌，百时美的4-1BB药物urelumab联合礼来的Erbitux治疗结肠癌和头颈癌。

　　百时美强势回归4-1BB领域：

　　作为PD-1/PD-L1免疫治疗领域的王者，百时美施贵宝已宣布强势回归4-1BB领域，该公司正在进行5个I期临床试验的患者招募，同时也计划开展第6个I期临床试验，调查urelumab联合其他药物（包括PD-1免疫疗法Opdivo）治疗多发性骨髓瘤、淋巴瘤及其他实体瘤的潜力。

　　而辉瑞也表示，将调查其4-1BB药物联合日本协和发酵麒麟的一种免疫疗法以及默沙东PD-1免疫疗法Keytruda的组合疗法，治疗实体瘤的其他临床试验。