中药生产技术及工艺工程化

　　据有关统计，英国有中医诊所3000个，荷兰有中医诊所1 600个，加拿大有中医诊所3 000个，澳大利亚有中医诊所4 000个，法国有2800个中药诊所，在英国经过考核者可以经营中医业，仅伦敦就有600多家中医诊所。在世界医药市场上，天然药物比重已占30%左右。世界卫生组织统计显示，目前全世界约有40亿人食用中草药治病，预测今后5年至10年，全球中药销售额将达2000亿美元至3 000亿美元，中医药将成为发展空间巨大的战略性产业。中药生产技术的现代化，就是在继承和发扬中医药优势和特色的基础上，充分利用现代科学技术方法和手段，借鉴国际通行医药标准规范，通过对中药生产工艺、生产装备进行开发研究，确保研制现代新型的中药剂型，使中药产品能进入国际医药市场。

　　1　现状

　　1.1国外植物药生产概况

　　目前世界上生产中药产品以日本和韩国为主，日本是最早从我国引进中成药和中药材的国家之一。日本全国目前只有60多家汉方制剂生产企业，但日本中药生产厂已全面实施GMP，汉方药剂型主要以颗粒剂为主。其生产规模、技术水平、工艺装备均已达到世界先进水平。只是药品品种不如我们多，但这少量的品种都有相当的生产规模，日本一家中药企业用中国的“六神丸”配方和地道中药原材料制成的“救心丹”，以“洋中药”身份畅销我国，去年在我国的销售额达1亿美元。目前“洋中药”已占了20%的国内市场，而且这个比例还有扩大的趋势。日本的草药生产厂都采用了先进的工艺，应用具有高新技术并适合现代大工业化生产的装备。特别是在质量检测方面，每一个生产环节都检测、控制在制品的内在质量。把按质量标准对产品的质量监控贯彻生产的始终，确保产品质量控制。日本较大的制药企业的装备可以说实现了程控和自动化、检测现代化、输送管道化、包装机电一体化。但他们的装备多不适应我们大复方药的生产。韩国在草药成药和汤剂的生产中正在推行GMP。目前共有56个成方制剂和68个单方制剂作为药品进入健康保险。1989年中药制剂的产值4.8亿美元，占中西药品总产值的12.2%。大量进口中药材;药材出口靠拳头产品，韩国仅“高丽参”一项出口就相当于我国全部中药材出口额的50%，且其价格比我国人参高出10倍左右。目前中成药国际市场的销售额每年约160亿美元，其中日本占到了80%，韩国占10%，而中国只占5%约7亿美元左右。国外企业所用中药原材料八成来自中国。韩国中成药的品种很少，但出口量很大，1989年生产的牛黄清心丸占中成药总产值的14.6%，达0.7亿美元。向日本和东南亚大量出口，创汇超过同仁堂的牛黄清心丸。其他国家如法国、德国和原苏联各国也都重视天然药物的开发研究工作。他们拥有充足的资金、先进的设备和多学科高科技人员。重视研究我国中医药方剂，为他们所用。这些国家的天然药物中，有不少是在我国中医药基础上发展起来的。近年来，“洋中药”纷纷在我国境内抢注中药专利，通过对我国的中药材进行深加工和精加工，以“洋中药”的品牌分食国内市场“大蛋糕”。国家知识产权局有关人士介绍，我国在国外申请中药专利有3 000多项，而外国在我国申请的中药专利却高达1万多项，而且“洋专利”占我国医药领域高新技术的80%以上。

　　1.2国内中药生产及工程化现状

　　据统计，我国现有中药资源12 807种，其中药用植物11 146种，药用动物1 581种，药用矿物80种，中药材种植面积近600万亩，产量超过35万吨。建国以后，我国传统中药事业有了迅猛发展，中药厂由原来的手工作坊发展成具有一定规模的企业，我国的中药工业企业共1 200多家，能生产包括滴丸、气雾剂、注射剂在内的现代中药剂型40多种，品种8 000余个，中药已出口到130多个国家和地区。全国经营的中药材品种1 000种以上。虽然中药行业是我国传统优势产业，但中药行业的装备和工艺仍比较落后，中药质量不高，其中具有“三效”(速效、长效、高效)、“三小”(毒性小、副作用小、用量小)、“三便”(储存方便、携带方便、服用方便)，符合国际标准的中药品种很少，与世界先进的中医药产业水平相比有相当的差距。存在的主要问题是：

　　(1)国产中药缺少与国际接轨的质量标准。在重金属含量、农药残留量、有效成分的标识方面，还没有明确的监控指标，这也是加入WTO后我国中药进入国际市场的主要障碍。

　　(2)国产中药生产缺少GMP规范管理。目前我国的中药生产企业中，中小企业占96%，这些企业中达到GMP要求的不足10%，制剂设备水平仅相当于上个世纪70年代的国际水平，系列化、标准化、配套能力差，致使中药内在质量、包装和有效成分测定等与国际标准有很大差距。中药饮片加工由于生产厂家规模小，生产条件简陋，技术工艺落后，炮制规范不统一，致使药材的有效成分流失，饮片质量不稳定。

　　令人欣慰的是，在严峻的现实面前，我国政府和中药界人士一直在为中药的国际化努力奋战，为这场博弈精心布局：2003年11月1日，《中药材生产质量管理规范(试行)》进入试点认证阶段，充分体现了我国政府推动中药国际化的坚定信念;指纹图谱技术近年来在中药领域的应用及其取得的进步见证了我国中药企业在中药国际化上付出的心血。

　　我国中药生产从整理、炮制、灭菌到提取、制剂、包装及一些传统制剂的生产等，都基本上使用机器，有的初步实现了机械化和半机械化生产，有些装备还实现了程序控制。但由于体制限制，1979年以前中药生产厂归商业口管理，技术改造无投资，缺少中药生产装备的研究专业人才，使中药生产与飞速发展的现代科学技术相比，显然落后于形势，更谈不上中药生产工艺工程化。80年代改革开放以来，由于国家对中医药的高度重视，成立了国家中医药管理局，才使中药生产技术有了一个新的发展。首先，许多大中型企业根据国内外市场对产品的要求，对生产环境、工艺设备等进行了一些技术改造，研制出一批满足中药生产工艺要求的装备。目前单机制药设备已有丸剂设备，包括大小蜜丸机、沾蜡打印机、塑料扣皮机、折方机、蜜丸中盒小盒包装机;颗粒剂设备，包括一步造粒机、喷雾干燥设备、流化床设备;煮提设备，包括连续动态提取、薄膜蒸发、三效浓缩设备;药材前处理设备，包括转锅炒药机、滚筒式炒药机等;多工序连续生产设备，包括动态提取一过滤一浓缩一干燥设备，渗透薄膜蒸发连续提取、连续提取设备、口服液灌装线、药酒灌装生产线等。其次，新型药品的生产引进了一些具有世界先进水平的制剂、包装、检测设备，如软胶囊生产线、滴丸生产线、巴布剂生产线，有的还进行了消化吸收，实现了国产化，逐步向现代化发展。有些企业在某些新剂型生产上已达到了生产工艺工程化，有的已达到世界领先的地位(哈尔滨中药二厂研制的“双黄连粉针”，由于引进世界最先进的制剂设备、检测仪器，工艺、剂型都达到世界领先的水平。可以说生产工艺工程化达到世界领先地位)。第三，制药企业和科研院校十分重视中药生产工艺的研究并取得了明显的成果，促进了生产装备的改进和提高。用正交法优选煮提工艺、滴丸工艺基制配比。口服液澄明度等研究等，不少成果已投入生产。采用均匀设计法、模式识别法优选生产工艺。新赋型剂的使用，如卜Cdl01果汁澄清剂，控辅料等使工艺水平大大提高。此外薄膜包衣技术，超滤技术，中药生物工程技术，超声技术等新技术大量应用在制经工艺研制和生产中。第四，采用或引进了先进的检测仪器，HPLC、GC、UV等，使部分企业对传统制剂的原材料、半成品和成品质量检测有了根本性的突破。从一般的感观检查提高为内在质量标准的客观具体指标定量检测。定量检测使药品质量的客观评价、优化生产工艺、工艺工程化有了量化标准。

　　2　中药工艺工程化方面存在的问题

　　总体上讲，我国中药制药还处于从经验开发到工程化生产的逐步过渡阶段，在工艺研究方法和生产技术上与先进国家存在着一定的差距。中药材原料生产发展与质量标准化，是我国中药现代化的最大“瓶颈”。传统剂型的生产企业水平低，传统工艺以师带徒传授，装备根据传统工艺主要靠企业自行研究开发，缺乏全盘考虑。由于时间、资金、技术、人才等方面的原因，与新剂型相比还落后很多。新剂型可以引用西药相同剂型的装备，但是不少企业由于达不到规模生产，所以先进设备的利用率普遍比较低，难以形成相应的经济效益。工艺研究项目不少，转化为生产力用于开发成功的药品又十分有限，这些都严重制约着工艺工程化的进程。主要表现有如下方面。

　　(1)中药企业在经营方式、管理水平及产品结构上的问题

　　从中药企业的经营方式、管理水平及产品结构上看，大多数企业均为多品种低效益型。我国现有中药生产厂千余家，其中500家是1985年以后建厂的，达到GMP生产标准的不足10%，人员30%不符合要求，设备50%不符合要求。而韩国、日本等国家，草药生产厂家基本上都达到GMP标准。我国中药生产厂家多，规模小，产品多为传统剂型，并在企业之间进行低水平仿制。

　　(2)剂型工艺上存在的问题

　　从剂型工艺上看，传统剂型过去大都是手工操作，现在用的制剂装备多是各个企业自行筹集资金研制的。改革开放前，中药生产厂都属商业口管理，无人重视企业的技术改造。1983年以后只能靠贷款改造设备，由于国内没有中药生产设备专业研究制造单位，致使各个企业生产设备只是减轻劳动强度而已，大部分还保留着各个企业传统操作的影子，不少设备还是半机械化生产和单机运行。同一剂型的设备不同的地区机型不统一，达不到工艺工程化。而新剂型(片剂、口服液、注射液和粉针剂等)前部工序多为提取、浓缩，然后再分别制成不同的剂型，由于接近西药的生产程序，所以可以借用先进的国外制药装备，因其主要装备都与西药装备通用，故可以从国外引进，比较容易实现工艺工程比。

　　(3)中药制剂生产设备及检验仪器存在的问题

　　从中药制剂的生产设备及检验仪器看，落后是全国中药生产厂家的普遍现状，一些先进的工艺步骤、质量监控手段，厂家无法使用。由于各方面的限制，多数厂家没有现代化的提取设备、制剂设备。喷雾干燥、干压制粒等较先进设备和仪器也只有少数几家中药厂应用于生产和质控。先进的提取方法，如树脂法、超声法、超临界法等，因设备跟不上，厂家无法应用于生产。不改变生产厂家的设备，中药制剂现代化是不可能实现的。

　　(4)中药制剂原料存在的问题

　　从中药原料特点来看，原料由于产地、生长期、收获期、采集储存方法及储存期的长短不同，造成其物理性质及化学成分含量差异较大;而传统制剂品种多、规模复杂、加工方法又多带有地方习惯色彩，包装形式、尺寸大小极多，毫无标准可言。再加上批量小，使采用专用设备几乎成为不可能，通用设备又很难满足要求，其结果使中药生产难以实现工艺工程化。目前中药材规模化的原料基地很少，现有的优质原料又大量用于出口创汇，由于原料的不规范也直接影响了工艺工程化的进程。

　　3　建议与对策

　　中药制剂生产技术及工艺工程化是在中药生产向现代大工业化迈进的过程中，应用各种基础自然科学和相关的工程学等，在掌握中药制药单元物理操作和单元化学过程的规律性的基础上，用多学科的高新技术使中药制药生产技术规范化、标准化、科学化、体系化。具体要求是在满足质量标准化体系及在工艺优选的原则下，适合中药生产特点、符合GMP要求，在生产中采用对生产、质量、工艺参数可控，并具有相当规模的现代化生产装备。中药生产技术及工艺工程化的进程直接影响中药产业化的进程，必须在如下几方面认真对待。

　　3.1加强对典型中药装备的基础研究及应用研究

　　国家应给予典型中药装备、典型零件、部件、执行元件和在线检测装置的基础研究工作以较强力度的资助。上述基础性研究耗资较大，短期内又不可能收回投资，但一旦研究成功，可以提高整个中药制药工业技术工程化的水平。

　　3.2制订“中药生产技术及工艺工程化标准”

　　国家及行业主管部门应制订“中药生产技术及工艺工程化标准”，规定企业生产技术及工艺工程化的内涵标准，标准可分为初级标准、合格标准，并提出技术关键等。

　　3.3加强对中药先进、合理工艺的研究

　　目前可以推广使用的先进工艺包括如下几项：

　　(1)超临界二氧化碳萃取技术

　　超临界流体萃取技术(sFE)是80年代才开始获得发展的高新技术。德国、美国、日本、加拿大等几个工业发达国家相继研制出了工业化生产装置，继而我国也研制了超临界二氧化碳萃取工业化生产成套装备。该项高技术装置以低温提取和惰性气体保护为特点，防止“热敏性”物质的氧化和逸散，使提取物成分达到100%的“全天然”，将萃取和分馏合为一体，有效地提高生产效率和节约能耗。该项技术提取的各种成分无化学溶剂残留、无氧化、无污染，可广泛用于中药制药领域中。

　　(2)超微粉碎技术

　　超微粉末是跨世纪的新材料，超微粉末设备是近20年来世界迅速发展的具有良好经济效益的高科技产品，它利用了名列世界前茅的风洞技术优势，在我国超细粉碎技术领域实现了零的突破。我国研制的cF超音速气流超细粉碎分级系统，采用LAVAL原理，集国际上先进的多喷管技术、流化床技术与卧式分级技术于一体，从而使物料平均粒径破微米大关。在我国的中药制剂中，若引用超微粉碎科技可实现其低温粉碎、高纯操作、高的加工光洁度、机器易清洗等要求，从而提高药物的生物利用度和疗效，又可降低生产成本。

　　(3)新吸附技术

　　目前，中药复方制剂相当部分仍然是传统的丸、散剂型，采用的生产工艺主要是水煮法与水醇法，服用极为不便，尚未彻底脱离粗、大、黑的面貌。水煮法生产中药复方制剂是根据中医汤剂理论设计的，主要特色是去掉了药渣，药液浓缩后，其提取物一般为原生药的15%左右。与水煮法相比较，水醇法去除杂质较多，剂量也缩小一半，但是未完全解决吸潮性问题，因此需加辅料才能成型，仍未真正达到缩小剂量之目的。为了改进中药制剂的落后工艺，四川省中药研究所从1982年以来，在中医药理论指导下开展了大量的探索工作，并于1990年获四川省中医管理局科研基金资助。经过三年半的制剂工艺、化学、药理及临床对比研究，创造了中药复方有效成分提取新工艺。这种工艺将传统中医药制剂理论与现代吸附理论紧密结合，可使大量的中药复方水煮不必浓缩，而是直接用特殊吸附剂吸附，这就大大节约了能源。吸附完毕用释醇洗脱、浓缩、干燥即得。该工艺的最大特点是操作简便，生产周期短，能源省，成本低，产品质量高。通过对20余种中药复方的对比研究证明，该工艺所得提取物一般为原生药量的2%～5%，其提取物不吸潮，不加辅料即可成型，剂型美观，用量少，病人乐于接受。通过药理实验表明，新工艺提取物具有与原方一致的生物活性和药理作用，而被淘汰的部分则无活性成分;化学分析及薄层图谱的研究结果表明，新工艺提取物含有原方中生物碱、黄酮、皂式等各类已知活性成分，而被丢弃的部分几乎不含这些成分;临床研究表明：新工艺提取物保持了原剂型疗效，这与药理和化学研究的结果是一致的，表明新工艺提取物保留了中药复方的生物活性成分，这是防治疾病的物质基础，毒理研究证明新工艺所用的WLD型吸附剂完全无毒;中试结果说明新工艺切实可行，适合于工业生产，特别是节约能源和提高药品质量方面具有极大的优势，有很好的推广应用前景，但以多糖、蛋白质为药效物质基础的复方不宜采用本工艺。