糖尿病神经病变与免疫的相关性

　　病理学证实神经组织中存在淋巴细胞、巨噬细胞的浸润。抗交感神经节抗体(CF-SG)、抗迷走神经抗体(CF-V)、抗肾上腺髓质抗体(CF-ADM)与糖尿病神经病变有一定的相关性，抗磷脂抗体、抗糖脂抗体、谷氨酸脱羧酶抗体与神经生长因子(NGF)在糖尿病神经病变的发生中有重要作用，基因倾向性的问题不容忽视。这说明糖尿病神经病变的发生与自身免疫关系密切。

　　糖尿病神经病变是糖尿病常见的慢性并发症之一，主要包括体神经与自主神经损伤。在确诊1年的糖尿病患者中神经病变的发病率为7%，而病程25年以上者，发病率达50%。如果包括亚临床的神经病变，发病率则高达90%。糖尿病神经病变的症状与体征大多不可逆，而且严重影响患者的生活质量。一旦自主神经系统受累，5年死亡率高达50%，因而有效预防与控制糖尿病神经病变变得尤为迫切。

　　糖尿病神经病变的发生与基因倾向性、过度饮酒、吸烟等因素均有一定关系。但目前认为最主要的发生机制有三：即代谢因素、自身免疫与血管因素。代谢机制主要为高血糖致多元醇流量增加、山梨醇与果糖堆积、肌醇减少，亚麻酸转变为二酮α亚麻酸，N-乙酰基L-肉毒碱减少，Na+泵失调等。血管因素则指微血管损伤而致缺血、生长因子减少等。近年研究发现，自身免疫在糖尿病神经病变的发生中也起着重要作用。

　　1984年，Guy等通过对47例年龄在21～40岁之间有自主神经病变的胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)病人的研究，发现近1/3的病人有虹膜炎，提示由循环免疫复合物增加而介导的虹膜炎与IDDM之间有关联性。因而推测这些免疫复合物同样可以引起小神经纤维损伤而致神经病变，即自主神经病变也存在自身免疫机制。Duchen等的研究进一步支持自主神经病变存在免疫机制的理论。他们对有神经病变(包括周围神经病变和自主神经病变)的IDDM患者进行尸检，发现淋巴细胞、巨噬细胞和少量浆细胞广泛浸润并分布于自主神经丛、神经节、无髓鞘神经纤维丛中或周围，以及颈上交感神经节中。另外，Brown等报道在长期病程的IDDM患者中存在很高比例的肾上腺髓质纤维化，这可能与自身免疫有一定关系。一些回顾性的尸检报告[4]应用福尔马林固定组织，用抗人类白细胞抗原抗体、抗B淋巴细胞抗体、抗CD45抗原特异性抗体(UCHL1)来评价淋巴细胞浸润，结果观察到在20%的IDDM中有中至重度的UCHL1的浸润(UCHL1可以识别T淋巴细胞亚群并激活T淋巴细胞)，在52%的IDDM中存在不同程度的肾上腺髓质纤维化，在20%的IDDM中存在肾上腺髓质炎症。但Duchen等也报道炎性浸润仅存在于IDDM的自主神经的某些特定部位，而另外一些部位则不存在。迷走神经虽有髓神经元的丧失与胶原的明显增生，却无明显炎性浸润。同样，在糖尿病神经病变中内脏交感神经节后的有髓神经纤维严重受损，但却无炎性细胞浸润[5]。对于自主神经系统中不同部位组织病理学差异的解释，一方面认为交感神经与副交感神经的抗原结构以及对免疫损伤的敏感性不同，另外也有这种可能，即IDDM中副交感神经损伤由体液免疫介导，或者根本就与免疫过程无关。这些是导致以上研究结果不同的原因之一。

　　在IDDM患者中已证实存在器官特异性补体固定的自身抗体。如抗交感神经节抗体(CF-SG)，CF-SG在胰岛细胞抗体(ICA)阳性与阴性的个体中均存在，提示两者针对不同的靶器官，即肾上腺髓质与胰岛细胞。Zanone等[7]检测有自主神经病变的IDDM的神经组织抗体，即CF-SG、抗肾上腺髓质抗体(CF-ADM)、抗迷走神经抗体(CF-V)，发现CF-SG与神经病变症状显著相关，且在病程相同无神经病变的IDDM组和健康对照组中，CF-SG与CF-V均为阴性，但CF-ADM在糖尿病病人与健康人中均可检测到。以上结果提示神经组织的自身抗体与自主神经病变有关，CF-SG与CF-V更具有疾病特异性。抗体需补体固定，认为补体反应可能介导神经损伤。最近，Pittenger等[8]研究证实在有神经病变的IDDM患者血清中存在一种免疫球蛋白，可能为IgG，在某些情况下可导致交感肾上腺素能成神经细胞瘤克隆死亡，如去除血清则对成神经细胞瘤细胞无影响。在无神经病变的IDDM患者中无类似结果，有神经病变的NIDDM患者血清对细胞增殖的影响也很小。这些结果说明自身免疫反应可能参与IDDM神经病变的发生，而非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)神经病变的发生机制与IDDM不同。

　　在IDDM中有许多自身抗原介导的自身免疫反应，它们可以引起神经损伤。这些抗原主要包括磷脂、糖脂与谷氨酸脱羧酶(GAD)，同时自身免疫的发生也与基因倾向性有关。中至重度心血管自主神经病变的IDDM中超过50%是HLA-DR3/DR4表型，与无自主神经病变的IDDM相比有显著差异，提示IDDM心血管自主神经病变的发生与HLA-DR3/DR4表型显著相关，且这种相关性独立于其他的危险因素，如血糖控制等，因而基因倾向性在糖尿病心血管自主神经病变中有重要作用[9]。一些研究者[10]报道IDDM的遗传倾向性60%可由主要组织相容性复合体(MHC)解释，特别是MHC-Ⅱ分子，95%的白人IDDM表达HLA-DR3或HLA-DR4，因而推测MHC-Ⅱ分子在自身抗原递呈中的作用构成疾病的基础。