免疫疾病的“共同通路”

　　1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，是通过复杂的遗传和环境因素相互作用而引起的。象许多自身免疫性疾病一样，1型糖尿病以免疫调节紊乱为特征，这种紊乱先于显性临床发病。

　　人及相应动物模型的1型糖尿病与主要组织相容性复合体(MHC)的特定等位基因相关联，这些特定等位基因也与感染性疾病的易感性和抵抗性有关。目前，应用全基因组扫描技术发现一些非MHC位点与1型糖尿病相关，这些位点赋予疾病特定的临时名称：IDDM 1～15。很多临时性位点的遗传学定位与其它的自身免疫/感染性疾病的位点共存或重叠，提示临床上不同的自身免疫性疾病在病因学上具有共同通路。

　　一、1型糖尿病的研究手段

　　1型糖尿病的研究手段可分为两个主要方面：即传统的候选基因方法和最近出现的反向遗传学方法。候选基因方法目标明确，也有理可寻。该方法通常集中在小量的基因、蛋白质以及信息含量高和有重要意义的生物学通路上。这种直接的方法对于分析晚期活动性疾病是合适的，而较新的反向遗传学方法是采用覆盖全部人基因组的大量多态性标记物，对患病同胞或对有多个患病成员的家族进行广泛基因组扫描。基因组扫描方法已经应用于分析常见的复杂多基因病，包括许多自身免疫性疾病和感染性疾病，而且还应用于复杂的人类疾病的动物模型。

　　基因组扫描方法已经鉴定了1型糖尿病相当数量的有统计学意义的候选易感位点。这些位点通常既包括MHC，还包括许多非MHC候选位点。类似的研究已经在其它复杂的自身免疫/感染性疾病中被证实。在研究包括1型糖尿病在内的一般自身免疫性疾病中，没有发现应用基因组扫描方法所确定的候选位点(特异的非MHC基因)是遗传连锁的根源。

　　二、自身免疫疾病位点的共存：一种正在形成的模式

　　最近，人们发现1型糖尿病临时性位点的位置与其它自身免疫/感染性疾病的位点共存或重叠，这一现象与提到的假说是一致的，即：如同MHC，这些临时位点可能拥有对于正常免疫功能非常重要的共同易感基因或生物化学途径，这些基因或途径可能对不同自身免疫疾病的免疫调节紊乱的发生起作用，并且免疫调节紊乱可能出现在明显的临床症状之前。研究发现，IDDM2位于11p15.5，在此相同位置上有系统性红斑狼疮(SLE)、强直性脊柱炎、哮喘和多发性硬化的位点。而位于11p15.5的候选基因是胰岛素基因本身，在胰岛素基因的5′端，同向重复序列可变数(VNTR)的多态性与1型糖尿病相关。多种自身免疫性疾病在此位点的共存提示，无论在IDDM2的位点上最终发现的确切基因是什么，都可能在自身免疫发展中起广泛的作用。目前所确定的1型糖尿病的大多数(15/17)临时位点，同其它自身免疫疾病或传染性疾病共存或重叠。有人提出，自身免疫位点的共存可能是由于共同的生物学通路，在人类疾病和动物模型中，与自身免疫或感染性疾病有关的都要使用这条通路。

　　三、亚表型的重要性

　　在某些情况下，在自身免疫疾病的动物模型中应用基因组扫描，一般的疾病表型分解为单个位点，具有互不相关的亚表型。这些在人类的研究中是不可能的，位于特殊位点的亚表型可能对每个位点上的候选基因的功能意义提供潜在线索。这些动物模型中的亚表型提供了在复杂自身免疫疾病表型中有关位点较多的功能特征，并且在探索特殊的人类1型糖尿病位点的候选基因中可能提供有益的生物学信息。

　　最近，Concannon等在人的染色体1q用D1S1617标记确定了1型糖尿病的一个新位点(最大的LOD值=3.31)。这一位点和SLE位点及强直性脊柱炎位点共存。这三种自身免疫疾病在这一位置的共存提示，这一位点可能与影响抗体水平的定量调节途径有关，并可能决定所有三种疾病的最终表型。各种属和各相关病种的比较分析，尤其在亚表型范围内可能有助于确定每个位点的生物学基础。