磺脲类药物

　　发展历史

　　1942年，法国内科医生Janbon用一种磺胺抗菌药治疗伤寒病患者时，发现病人有低血糖反应，于是联合药理学专家对此展开了研究，证实磺脲类药物能通过胰腺发挥降糖作用。

　　1955年，首次报道了一种可用于治疗糖尿病的磺脲类衍生物——对氨苯磺酰丁脲，但是该药由于毒性作用太大而未在临床应用，此后对此药的化学结构作了改动。1956年，推出了第一代磺脲类降糖药——甲磺丁脲，又称D-860，并用于临床治疗。在其后至今的半个世纪里，科学工作者不断探索研究，进行了无数次的试验和改进，相继研制开发出第二代
、第三代磺脲类药物。

　　作用机制

　　磺脲类药物主要降糖作用机制是刺激胰岛素分泌，通过与胰岛B细胞上的受体结合，经过一系列反应，使胰岛素释放。近代磺脲类药物体外实验研究发现，磺脲类药物不仅在胰内起作用，还有许多胰外降糖作用，如增加胰岛素对肌肉和脂肪组织碳水化合物转运的作用；加强胰岛素介导的肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用；加强肝脏胰岛-素的作用
，抑制肝糖产生；减少胰岛素在肝脏中的降解等。这些胰外作用机制可增加外周组织摄取葡萄糖，从而改善外周组织对胰岛素的敏感性，有利于改善患者的胰岛素抵抗和降低空腹高血糖。

　　临床应用

　　通过广泛的临床实践，磺脲类药物的应用不断有新发现。

　　第一代：上个世纪50年代开始用于临床，有甲磺丁脲(D－860)和氯磺丙脲等。但目前临床已很少选用。

　　第二代：上个世纪60年代开始用于临床，包括格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等。格列苯脲(优降糖)：降糖作用为D-860的200倍，在口服降糖药中最强。每片为2．5毫克，一般用量为每日2．5～10毫克，每日最大量一般不超过10毫克。最常见的不良反应是较易导致低血糖，甚至导致严重或顽固性低血糖。老年糖尿病、肝肾功能不全和有心脑血管并发症的患者应慎用或不用。格列吡嗪(优哒灵等)：降糖作用仅次于优降糖，为D-860的100倍。一般不易发生体内蓄积，不会发生持续的低血糖。通常从小剂量5毫克开始服用，每日早餐前30分钟口服，老年患者减半，以后根据空腹及餐后2小时血糖逐渐调整剂量，常用剂量为每日5～15毫克。格列齐特(达美康等)：降糖作用温和，仅为D-860的10倍。比较适用于老年糖尿病患者。每片80毫克，有些老年患者可能每天半片或1片即已足够。大多数患者需要每日服用2片，早晚餐前30分钟各服1片。需要时还可增加至每日3片，全日最大剂量一般不能超过3片(240毫克)。大多数患者对达美康耐受性好，偶有腹痛、恶心、头晕及皮疹，剂量过大也可引起低血糖反应。格列喹酮(糖适平等)：适用于老年糖尿病和糖尿病伴轻、中度肾功能减退患者及服用其他磺脲类药物反复发生低血糖者。一般每日剂量为30～120毫克，分2～3次餐前30分钟口服。

　　第三代：近年来开始用于临床，主要是格列美脲。格列美脲(亚莫利)：适用于单纯饮食控制和锻炼未能控制血糖的2型糖尿病患者。初始剂量为每天1毫克，早餐前服用较好。根据血糖监测结果，可适当增加剂量，个别患者最大剂量可用至6毫克。目前认为该药具有起效快、作用强、持续时间长、安全、低剂量、低毒性等特点。

　　使用特点

　　用药要因人而异：应根据患者的年龄、病情(血糖水平、HbAlc水平、肝‘肾功能水平及病程等情况)以及各品种磺脲类药物降糖作用强弱，来选用适合的磺脲类药物。

　　辨证施治，用药遵医嘱：磺脲类药物调节血糖水平的作用在一定范围内与药物剂量成正比，但若患者的胰岛功能不佳，那么即使使用最大剂量也不能达到疗效，反而增加不良反应。故要辨证施治，在专科医生指导下使用。

　　提倡联合用药：磺脲类药物除单独应用外，还可与双胍类、α－糖苷酶抑制剂类和噻唑烷二酮类联合应用。患者在应用过程中应注意监测肝肾功能、血糖等变化。特别需要强调的是，不同磺脲类药物不宜同时应用。一定要到正规医院的专科医师处就诊，提倡联合用药治疗。

　　不良反应和新的进展

　　磺脲类药物的主要不良反应是胃肠道症状，如胃部不适、恶心、厌食和腹泻等。一般与剂量有关，减少剂量，或继续服用一段时间可消失。少数患者有过敏反应，如皮疹等，应及时就诊换药。低血糖反应是最常见的不良反应，其发生因人因药而异。患者长期使用磺脲类药物后体重增加，也是令人关注的不良反应之一。另外，约有10％的患者服用磺脲
类药物初始效果不好，即原发性失效；约有5％～10％的患者服用磺脲类药物会出现继发性失效，引起这种情况的原因是多方面的。联合用药是解决方法之一。磺脲类药物的使用从上世纪50年代开始，一直到今天，都是比较安全的，特别是近年来相继研发出的许多新品种和新剂型，使磺脲类药物在提高安全性、降低不良反应方面不断进步，如格列美脲(亚莫利)使用中的低血糖发生率大大降低等。在新进展方面，磺脲类药物能够恢复胰岛素分泌早期时相，可有效控制2型糖尿病患者的餐后血糖高峰。在预防方面，服用磺脲类药物，可降低糖耐量损害(IGT)人群发展为糖尿病的风险。而新一代磺脲类药物，如格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等促胰岛素分泌剂，可以改善早期时相的胰岛素分泌。另外，每天一片的控释片、缓释片，可大大提高患者的服药依从性，既保证疗效又方便患者。

　　2005年版IDF全球治疗指南中，推荐磺脲类药物作为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药，或可以与其他药物联合使用，治疗肥胖型的糖尿病患者。磺脲类药物经过50多年的临床应用，不断发展、不断完善，已成为口服降糖药物中品种最多的一类，相信随着科学技术的进一步发展，磺脲类药物会继续成为糖尿病治疗中最有力的武器。

　　非磺脲类降糖药——餐时血糖调节剂

　　磺脲类药物问世已半个世纪，对2型糖尿病的治疗立下了丰功伟绩，但是，由于它还存在着一些不良反应。因此，新一类的非磺脲类促胰岛素分泌剂应运而生，本文就此作一简介。

　　瑞格列奈

　　作用特点瑞格列奈是苯甲酸衍化物，具有两个“快进快出”的特点。它与受体结合快，解离也快，致使促胰岛素释放的钾通道“快关快开”，起效快，作用消失也快，而且随血糖浓度“按需释放”，所以引起低血糖的风险既轻又少。口服30～60分钟后达最高峰，促进餐后早期胰岛素的释放，不仅降低餐后血糖比传统磺脲类药物快而强，而且又可抑制胰岛中胰高血糖素的分泌，并降低游离脂肪酸。

（实习编辑：陈静梅）