征服艾滋病 任重而道远

　　自1981年美国发现第一例艾滋病以来，艾滋病已成为威胁人类生存的重大传染病，在世界范围内迅速蔓延。据联合国艾滋病规划署/世界卫生组织的流行病学报告，全球现存HIV/AIDS患者3320万人，仅2007年新发感染病人即达250万，有210万人死于艾滋病。20余年来，全世界的研究者们在艾滋病的基础和临床方面进行了大量研究和探索，特别是1996年高效联合抗逆转录病毒治疗(HAART)的出现，已极大地改写了HIV/AIDS患者的疾病进程。各国学者又在艾滋病的发病机制、治疗和疫苗研发等诸多领域取得了不同程度的进展。现就国内外艾滋病基础和临床方面的最新进展做一回顾。

　　1、对HIV/AIDS发病机制的再认识

　　改良荧光标记系统，成功破解HIV如何感染黏膜上皮细胞奥秘

　　包括生殖道黏膜和肠道黏膜在内的黏膜组织是人体内最大的淋巴免疫组织，存在有大量HIV的靶细胞。但长期以来，人们对于HIV的黏膜免疫机制一直知之甚少。2007年，该领域有很多令人鼓舞的发现，为进一步开发新的预防和治疗措施奠定了基础。

　　性传播是HIV感染的主要途径，对HIV的黏膜免疫和传播机制的了解是干预预防的重要前提。人们很早就尝试观察HIV在人类生殖道上皮组织中的作用，但由于染色技术限制而未获成功。在2007年的国际艾滋病(IAS)大会中，McCoombe等人报告，他们利用改良的荧光标记系统，观察到体外及动物体内经PA-GFP荧光标记的单个HIV病毒颗粒穿透宫颈上皮，与朗格汉斯细胞和CD4+ T细胞相互作用，从而引发感染的过程。这一研究不仅为深入阐述HIV的黏膜传播机制提供了平台，也揭示了局部组织中靶细胞在建立感染中的重要性。

　　肠道相关淋巴组织(GALT)中分布着人体50%以上的T淋巴细胞，其中含有大量表达CCR5的CD4+细胞。长期以来，有关艾滋病中CD4+ T淋巴细胞缺失和重建的研究大多数局限于外周血循环;而近年来发现，GALT是HIV 急性感染早期病毒高度复制和CD4+ T淋巴细胞大量丢失的主要场所，这一缺失将持续整个HIV感染的慢性过程。即使经过HAART治疗，GALT中CD4+ T淋巴细胞的免疫重建也远远滞后于外周血循环，推测其可能与GALT中病毒抑制不完全及局部炎症强度增加有关。

　　相关研究表明，HIV感染后局部的免疫活化与周围淋巴组织胶原纤维的沉积密切相关，淋巴组织的结构破坏在一定程度上预示了今后外周和组织中免疫重建的程度。最近有新的研究提出这种淋巴组织纤维化的破坏效应早在HIV感染急性期就已经启动。该研究同时进一步提出，淋巴组织中CD4+细胞的重建与起始HAART的时间密切相关;与HIV慢性阶段再开始治疗相比，在HIV感染早期(尤其是急性期)就开始HAART治疗能够显著改善胃肠道中CD4+ T细胞的重建过程。

　　2、HIV/AIDS的抗病毒治疗

　　新型抗病毒药，独辟蹊径，彰显优势

　　抗病毒治疗的时机及方案选择尤为重要

　　HAART被誉为过去10年中艾滋病研究领域最为重要的进展，作为艾滋病最主要的治疗手段得以广泛应用。但随着艾滋病患者生存和用药时间不断延长，药物不良反应、患者依从性、病毒耐药性等问题逐渐彰显，成为抗病毒治疗面临的主要问题和失败的主要原因。为此，2007年有关机构进一步重申了抗病毒治疗应遵循的原则。

　　新药研发

　　自1987年第一个抗HIV药物齐多夫定用于临床以来，目前已有六大类、20余种药物通过美国FDA认证，分别为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、融合抑制剂、进入抑制剂(EI)和整合酶抑制剂，其中后两者均为2007年内经FDA优先认证上市。美国辉瑞公司研制的第一个CCR5抑制剂maraviroc于去年8月通过认证，仅用于治疗CCR5嗜性HIV感染。MOTIVATE 1&2研究显示，该制剂对复治病人体内CCR5嗜性病毒的抑制显著优于安慰剂。而默克公司的整合酶抑制剂raltegravir则于去年10月获准上市。BENCHMARK 1&2两大随机双盲对照试验显示，raltegravir在正经治疗并对其他药物类型耐药的病人中抗病毒效力突出。

　　此外，CCR5抑制剂vicriviroc和整合酶抑制剂elvitegravir均已顺利完成Ⅱ期临床试验，都是很有希望的抗病毒新药。除了增加新的药物型别，已有类型的新药也取得了令人振奋的成果。新一代NNRTI类药物etravirine(TMC-125)，以其独特的分子柔韧结构可适应常见的NNRTI耐药性突变，Ⅲ期临床试验已显示其在对现有NNRTI耐药的病人中具有显著的抗病毒效力。另一NNRTI类新药TMC-278对野生型和耐药HIV-1均有体外活性，Ⅱb期试验中其对初治病人的效力与依非韦仑(efavirenz，EFV)相当，且具有良好的耐受性。此外，也有研究进一步评价了2006年上市的PI类新药darunavir(DRV)，提示其不仅可用于现有药物疗效不佳的病人，对初治病人也具有良好的效果。

　　治疗时机的选择

　　关于抗病毒治疗的起始时机，目前研究一致认为，对于CD4+ T细胞计数小于200个细胞/mm3和出现HIV相关临床症状的患者，应立即开始抗病毒治疗。而对于CD4+ T细胞计数大于200 个细胞/mm3的无症状患者，目前仍无随机对照研究数据明确其最佳治疗时机。但ART、SMART亚组研究等大规模队列观察均显示， CD4+ T细胞计数小于350个细胞/mm3开始抗病毒治疗者，进展为AIDS或发生机会性感染的风险，远低于以200个细胞/mm3为治疗阈的人群。

　　美国卫生与人类服务署(DHHS)据此在2007年12月修订的指南中，推荐对CD4+ T细胞计数小于350个细胞/mm3和出现HIV相关临床症状的患者进行抗病毒治疗。而对于CD4+ T细胞计数大于350个细胞/mm3的无症状患者，应权衡利弊再决定是否治疗;病毒载量的水平高低对判断治疗时机的意义尚不肯定。

　　治疗方案的选择

　　大量临床研究证明，基于NNRTI的方案(1NNRTI + 2NRTI)和基于PI的方案(1或2PI + 2NRTI) 具有良好的抑制病毒效果，被推荐为开始抗病毒治疗的一线用药;而单药或双药治疗、不含NRTI方案及3NRTI方案(阿巴卡韦+齐多夫定+ 拉米夫定和替诺福韦+齐多夫定+拉米夫定除外)，由于其抑制病毒效果较差，不推荐使用。

　　此外，尽管有临床研究的数据支持PI类新药darunavir在初治病人中效果良好，但目前FDA批准其仅用于治疗对现有药物反应不佳的病人。

　　由于HAART不能彻底清除患者体内的病毒，抗病毒治疗一旦起始就应当终生坚持。SMART研究再次重申了长期抗病毒治疗和良好依从性的必要性，其结果显示，间断抗病毒治疗患者的总死亡率(尤其是非AIDS死亡)显著高于持续治疗者。但长期抗病毒治疗也带来了药物不良反应、病毒耐药性等诸多问题。

　　NRTI类的阿巴卡韦引发的超敏反应(HSR)是多器官受累的严重不良反应，用药6周内约有5%~8%的患者发生HSR，是导致患者早期停药的最主要原因。若干研究发现HLA-B*5701基因阳性与阿巴卡韦HSR的发生密切相关。PPREDICT-1随机对照研究首次显示，使用阿巴卡韦前筛查HLA-B*5701基因，与不筛查的对照组相比，能显著降低阿巴卡韦HSR的发生率。根据该研究，DHSS在其2007版指南中建议，在选用含有阿巴卡韦的抗病毒治疗方案前，应当进行HLA-B*5701筛查以降低发生HSR的风险。