急性肾功能衰竭的诊断治疗进展

　　急性肾功能衰竭(acute renal failure，ARF)是一种涉及多学科的临床常见危重病症，可由多种病因致病，临床表现为肾功能在数天或数周内迅速恶化、体内代谢产物潴留、肾小球滤过率下降以及由此引起的水、电解质及酸碱平衡紊乱的临床综合征。

　　本病起病急骤，进展迅速，临床死亡率极高。虽然近几十年来，关于ARF的病理生理及发病机制的研究取得了长足的进步，但迄今为止，ARF的防治形势依然十分严峻。

　　目前对于ARF的诊断治疗主要存在以下问题：由于缺乏有效的预防措施，再加上人口老龄化及各种大手术的广泛开展，ARF的发病率呈不断上升的趋势;缺乏有效的ARF预测和早期诊断指标，因而错失最佳干预时机;缺乏取得广泛同意的诊断及分级标准;

　　缺乏危重ARF的规范化治疗;危重ARF主要发生在外科、重症监护室等，多学科的紧密协作对诊断和治疗尤为重要，但目前尚未形成行之有效的多学科联合模式。

　　总之，急性肾功能衰竭的诊断治疗是一门尚未完全成熟的课题，现就急性肾功能衰竭的诊断治疗进展综述如下。

　　1、诊断进展　　ARF的诊断标准，长期以来未达成共识.导致不同研究的结果难以比较，影响了ARF诊断治疗水平的提高。

　　1.1 急性肾损伤(acute kidney injury，AKl)概念的提出大量文献及临床研究证明.在急性肾功能衰竭的早期即进行干预对改善患者的预后有明显的意义，早在1972年，Kleinknecht等即发现“预防性”透析患者尿毒症并发症较少，死亡率显著降低。

　　尤其是近年来，临床研究显示肾功能轻度损伤即可导致发病率及病死率的增加。故目前国际肾脏病和急救医学界提出AKI的概念。

　　期望在ARF的早期，在GFR开始下降、甚至肾脏有损伤而GFR尚正常的阶段即将之识别，以便及早干预。2002年，急性透析质量指导组(acute dialysis quality initiative group.ADQI)制定了AKI的“RIFLE”分层诊断标准，将AKl分为以下5期：风险期(risk of renal dysfunction，R)、损伤期(injury to the kid-hey，I)、衰竭期(failure of kidney function。F)、失功能期(h)ss of kidney function，L)及终末期肾病期(end-stagekidney disease。ESKD)。

　　2005年急性肾损伤网络(acute kidney injury network.AKIN)制定了新的急性肾损伤共识。AKIN共识仍然使用RIFLE分级诊断标准，但仅保留前3个急性病变期，且对分级标准作了调整。降低了对肌酐基础值的要求，但强调了48 h内肌酐的变化及检测尿量的重要性，使早期、快捷干预成为可能。

　　1.2　ARF的早期诊断生物学指标，目前，ARF的生化诊断标准依然是建立在SCr的基础上，尽管SCr、BUN等指标对ARF的诊断及预后有指导意义，但血肌酐并不是监测ARF患者肾功能的理想指标：导致SCr改变的因素众多;

　　只有肾功能明显受损时才有可能检测出变化，不利于ARF的早期诊断和干预;对伴有急性肾小管坏死(acute tubularnecrosis，ATN)的患者，血肌酐与肾小管损伤并非直接相关。近年来在探索ARF新的生物学标记物方面有了一些研究进展.部分项目已用于临床。

　　1.2.1　尿中的酶类N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)，NAG是一种主要存在于近端小管的溶酶体酶，NAG活性升高表明肾小管上皮细胞损伤。

　　Herget-Rosenthal等前瞻性的测定了201例ARF的住院患者的尿NAG活性.并研究了其与不良临床后果(APACHEⅡ评分、多器官衰竭评分、是否需要透析、病死率)的关系，认为NAG可以作为肾脏损伤的标志物.预测ARF患者的不良预后。

　　但一些金属和肾毒性物质会直接抑制NAG酶活性，在这种情况下并不适合作为生物标志物。谷胱甘肽S转移酶(GST)，GST是一种可溶性胞浆酶，存在于近端小管和远端小管，参与多种化合物的解毒，被认为是非常敏感的指标.可用来检测早期的、亚l临床状态的肾功能改变。发生ATN和肾梗死的患者，尿液中GST明显升高.它比血肌酐浓度升高早1-2 d。

　　此外.丙氨酸氨肽酶(AA)、碱性磷酸酶(AP)、r-谷氨酰转酞酶(r-GT)、乳酸脱氢酶(LDH)等酶类大多由近曲小管细胞分泌，在肾损伤的早期就会显示异常，比血清肌酐的升高早1-4 d。这些酶在肾小管的分泌阈值较低，作为AFR的标志物灵敏度高但特异性低，因而影响了临床应用。

　　1.2.2　低分子量蛋白　　1.2.2.1 α1-微球蛋白和β2-微球蛋白两种蛋白在肾脏(肾小球或肾小管)疾病的早期就会升高，是肾脏功能损伤敏感的指标。研究发现α1一微球蛋白在预测肾小管损伤和是否需要替代治疗方面要强于其他肾源性的蛋白和酶。β2一微球蛋白在肾毒性和缺血性ARF患者尿中明显升高，但在预测是否需要替代治疗方面的能力则很弱。

　　1.2.2.2　血清胱抑素C(cystatin C) CysC是一种内源性的半胱氨酸蛋白酶抑制因子，能从肾小球自由滤过，被肾小管重吸收后立即分解，故血清中的CysC浓度只由肾小球滤过率决定，可作为肾脏功能损害的标志物。2004年，Herget-Rosenthal等。研究了85例ICU患者。监测血肌酐和血CysC浓度，结果44例发生ARF的患者中，CysC浓度的升高明显早于血肌酐。

　　1.2.3　其他新发现的蛋白质分子　　1.2.3.1　肾损伤分子-1(kidney injury molecule l。KIM-1) KIM-1位于近曲小管上皮细胞膜上，缺血性损伤时从尿中排出，可作为ARF的早期和敏感的生物指标。Han等在实验中发现缺血性ARF患者的尿液标本中KIM-1的浓度显著升高，明显高于其他类型的肾脏疾病患者。

　　1.2.3.2　钠氢交换蛋白3(sodium/hydrogen exchanger iso-form 3NHE-3)一项针对68名重症ARF患者的研究证实，NHE-3可作为肾严重损伤的一种特异标志物，尽管尿中NHE-3的浓度在肾前性肾功能衰竭会升高.但在ATN患者升幅更大.两者差异有统计学意义，从而将ATN和肾前性氮质血症以及其他肾脏病鉴别开来。但还需更多的研究去决定它的临界值，以便验证。

　　总之，迄今为止已经发现了多种可以在GFR下降之前发现早期肾损伤特别是肾小管损伤的生物学标志。尽管目前这些生物学标志的敏感性和特异性有待于全面系统地评估.且这些指标的检测大多比较繁琐.在寻找到更为快速、便捷、准确的方法前难以在临床上推广，但可能将对下个阶

　　段ARF诊断产生指导意义。同时，几种反映肾小管损伤的生物学标志的综合检测可能是提高其灵敏性和特异性，从而早期诊断ARF的有效途径。

　　2、ARF的治疗进展　　尽管几十年来，ARF的诊疗技术取得了长足的进步，ARF仍然与不良预后有关，成人ARF死亡率约为50%，儿童稍低，但也在30%以上，重症ARF死亡率更高，约为50%-70%。

　　这可能与ARF的基础疾病谱发生了变化，单纯ARF比例下降，有肾外并发症的ARF增多;过去的致死病因由于技术进步而使患者能够生存至ARF的发生;患病人口组成中老年人增多等诸多因素有关。

　　2.1　对症支持治疗量出为人补充液体，预防和(或)纠正肾缺血及二次打击等仍是目前ARF患者对症支持治疗的要点，充足补充液体对于肾前性和造影剂肾损伤防治作用已获肯定。

　　某些药物的早期使用，可能对ATN产生一定的预防作用，如选择性多巴胺受体1激动剂非诺多泮、自由基清除剂、抗氧化剂及己酮可可碱等，但未获得前瞻性随机对照研究证实。重组人促红细胞生成素(EPO)目前广泛用于治疗慢性肾病患者的贫血，但其在治疗ARF方面的疗效尚不明确。

　　体外和动物实验显示，EPO有促进肾脏功能恢复、降低ARF死亡率的功效.但近期在美国进行的一项回顾性队列研究中，EPO并没能降低ARF患者的输血率，肾脏功能的恢复情况也不显著。有关EPO在ARF患者中的疗效分析尚有待于随机对照研究来评价。

　　2.2　肾替代治疗(RRT)或血液净化疗法(BP)血液净化疗法是ARF治疗的一个重要组成部分。包括腹膜透析(per-iloneal dialysis，PD)、间歇性肾脏替代治疗(i’ntermittent re-hal replacement therapy，IRRT)、连续性肾脏替代治疗(con-tinuous renal replacement therapy.CRRT)及延长每日血透(extended daily dialysis，EDD)等。

　　2.2.1　腹膜透析虽然与CRRT比较，目前PD较少用于危重AKI的治疗。但由于PD价格低廉，操作简便。且不需要使用抗凝剂，所以在经济欠发达的国家和地区，PD仍是治疗ARF的一种常用方法。

　　而且。儿童血管较细，不适合做血管通路，但其腹膜面积与体重之比约为成人2倍，腹膜透析效果较成人理想，且患儿活动、饮食基本不受限，因此尤适于儿童肾替代治疗。

　　2.2.2　间歇性肾替代治疗(IRRT)和连续性肾替代治疗(CRRT)20世纪40年代以来，血液透析治疗的出现大大降低了ARF患者死亡率。

　　然而，随着间断血液透析(inter-mlttent Hemodialysis，IHD)技术在临床上的广泛开展，这种治疗的不足之处也逐渐显现：主要是IHD引起的患者血流动力学不稳定或加重原有血流动力学障碍所导致的不耐受。此外Myers和Moran指出，透析所致的血流动力学不稳定能直接促进肾脏损害，其原因可能是血液透析使肾脏血流进一步下降所致。

　　显然，这种由IHD导致的血流动力学障碍是无法满足ARF的治疗要求的。1977年，Kramer等首次应用连续动脉一静脉滤过治疗了1例顽固性水肿患者，标志着CRRT的诞生。随后30年里，CRRT技术取得了长足的进步，并相继开发出多种模式以应对不同的需要。

　　与IHD相比，CRRT具有更好的血流动力学稳定性、较强的控制液体及酸碱平衡、有效地清除尿毒症毒素，且可在治疗期间向患者提供充分的营养支持以及消除过度炎症反应等能力。随着技术的不断发展和进步，CRRT的适用范围不断扩大，其理念也由单纯肾脏替代转变为多器官支持。

　　故Metha等提出连续性血液净化(CBP)肾脏替代治疗及器官支持治疗两种适应症。此外，有些学者将CBP的指征放宽到各类休克，无论有无ARF。

　　随着CRRT的广泛开展，关于CRRT是否优于IHD的讨论越来越激烈。一派观点认为CRRT比IHD更接近自体肾脏，对液体、毒素、酸碱的控制更缓慢而接近生理，因而更优于后者;

　　另一派则认为CRRT的风险不能忽视：CRRT易发生体外管路凝血;若持续抗凝则增加出血的风险;增加溶质清除的同时也会增加对危重患者有益的溶质的清除;繁杂的操作易引起技术问题等。1998年，Ronco报道，在他所在医院，危重症和MODS已明显受益于CRRT与IHD治疗相比，CRRT治疗组死亡率下降15%。

　　圣地亚哥多中心l临床研究显示.CRRT组与IHD组存活率无统计学差异，但肾功能恢复率前者明显高于后者(92.3%和59.4%.P<0.01)。另一方面，Rabindranath等比较了15个研究中的1550例患者IHD和CRRT结果后发现：CRRT在住院死亡率、ICU死亡率、不依赖透析生存患者数目、血流动力学不稳定、低血压事件发生率方面均未发现优于IHD的证据。

　　PICARD研究小组比较了不同肾脏替代治疗模式的临床转归，结果CRRT与IHD相比死亡率反而明显增高。甚至，在同一杂志同一期刊登的两篇文章，结论却截然相反。Ronco认为：IHD不稳定的溶质、液体清除对AKI患者肾脏会形成新的打击，而CRRT稳定的清除效果可以消除这种影响。

　　而Himmelfarb则认为：随着IHD实施过程中技术的进步，发生血流动力性紊乱的可能性已大大地降低。特别是Seho~gen等提出用等渗盐水预充透析管路、设定透析液钠浓度>145 mmol/L、停止扩管治疗、没定透析液温度在37~C以F等改善IHD的建议后，患者血流动力学不稳定发生率进一步降低，转归也得以改善。

　　两种观点看似完全对立，事实上，由于ARF的发病机制繁多、诊断不完全统一、治疗手段多样.不能简单的做出ARF患者使用CRRT优于或并不优于IHD的结论.而应综合考虑。

　　比如，Bellomo等发现，CBP的优势体现在2-4个脏器衰竭或APACHⅡ评分在24-29之间的患者中.而对于极危重或轻症患者，CRRT较IHD的治疗优势不能体现。　　因此ARF的血液净化疗法不能拘泥于某一种特定的模式，临床医生应根据病因、病情及设备条件灵活采用各种方式.达到治疗目的。

　　对于高分解代谢、血流动力学不稳定及伴有败血症、感染性休克和MODS的ARF患者，CRRT可能是一种比IHD更适合的方法，CRRT的安全性得到了提高。而另一方面，IHD经过技术改良后，患者耐受性和疗效也接近CRRT，对于较轻症患者或在基层医院开展更为合适、

　　2.2.3　延长每日血透(extended daily dialysis，EDD)EDD可看做IHD和(~RRT的折中方案，既有与IHD类似的快速溶质清除作用，又有CRRT的心血管耐受性，且比CRRT的抗凝剂使用剂量低，无需昂贵的CRRT机器、特配的无菌置换液等。但目前尚缺乏关于EDD与CRRT比较的前瞻性随机对照研究资料。

　　ARF目前的诊断治疗形势依然严峻，诊断上，主要是缺乏统一的诊断标准;SCr、BUN等传统标准不能及时、准确反应肾功能的变化;而大多数新兴的实验室检查并不能马上适应临床的需要。

　　治疗仍以RRT为主，但是在方式、剂量上仍无统一的意见。总之，ARF的防治是一项重要而艰巨的课题，仍有许多问题有待解决。

（实习编辑：张丽娟）