创伤后应激障碍及其神经内分泌基础研究进展

　　【摘 要】创伤后应激障碍，是指由于异乎寻常的威胁性或灾难性心理创伤，导致延迟出现并且长期持续的精神障碍，主要表现为病理性重现、恶梦惊醒、持续性警觉性增高和回避， 以及对创伤经历的选择性遗忘和对未来失去信心等，是近年来在中国精神病学界逐渐引起重视的一种反应性精神障碍。本文着重从神经内分泌的角度对创伤后应激障碍作以综述。

　　【关键词】创伤后应激障碍；神经内分泌；下丘脑-垂体-肾上腺轴；下丘脑-垂体-性腺轴；糖皮质激素

　　Posttraumatic Stress Disorder and the Research of the neuroendocrine Basis ZHU Xiao-he,ZHANG Xin-an,SHI Yu-xiu (89K seven-year of China Medical University; Department of Clinical Forensic Medicine, Faculty of Forensic Medicine,China Medical University; Institution of Histology and Embryology，China Medical University,Shenyang 110001 )

　　【Abstract】The exposure to an abnormal minatory or catastrophic traumatic event may result in posttraumatic stress disorder (PTSD), which is characterized by a complex symptomatology, such as symptoms of reexperiencing the trauma, hyperarousal, persistent alert augment and eschewal, selective oblivion for traumatic event, losing confidence, and so on. It is a corresponsive psychic obstacle, and became important in psychiatry, so an increasing number of scholars employ themselves in it. For the effect of social psychologic factors, it is different from normal stress reaction and other lunacies.PTSD was considered as a disease which can be diagnosed independently until 1980. This article will have a introduction on its base of neuroendocrine .

　　【Key Words】posttraumatic stress disorder; neuroendocrine; hypothalamic-pituitary-adrenal axis；hypothalamic-pituitary-gonadal axis; glucocorticoid

　　近年来，随着战争、社会暴力、重大交通事故及自然灾害等意外的增多，创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD）的发生率也越来越高。目前，PTSD的临床特点逐步明确，诊断及治疗日趋成熟。有关PTSD患者内分泌系统变化，尤其是其神经内分泌的基础研究倍受国内外学者关注，本文将PTSD及其神经内分泌基础的研究进展进行总结。

　　1. PTSD的概念及病因

　　人们对创伤后应激障碍的认识有100余年的历史，1980年美国精神障碍诊断和统计手册（DSM-Ⅲ）首次正式以PTSD取代以前各种术语并确立为可单独诊断的疾病［1］。然而到目前为止，有关PTSD的确切定义尚无定论。能够引起PTSD的因素较多，现代社会交通伤害、暴力事件等社会应激事件和自然灾害是PTSD的常见因素。

　　2. PTSD的临床特点

　　研究表明大多数人在经历创伤性事件后都会出现程度不一的症状，只有部分人最终会成为PTSD患者［2］。PTSD临床表现多样，主要有三组症候群：①创伤事件再体验。某些与创伤相关的事件可诱发患者困惑不安、惊恐发作、难以控制的创伤回忆、梦魇。②情感麻木与回避行为。回避任何可引发创伤联想的刺激，无法回忆创伤时的某些重要方面，拒绝或害怕接触某些场合或触发物，如某些影视节目、新闻报道、与创伤相似的环境等。生活情趣减退，情感麻木或表达障碍，环境适应能力减退。③警觉过强所致易激惹症状。患者警觉水平明显增高，情绪激动、脾气急躁、易受惊吓、睡眠节律改变、早醒、人际关系不良，严重者还可影响患者基本的社交、工作及生活能力［3，4，5］。

　　3. PTSD的诊断及治疗

　　在PTSD的诊断和治疗方面，准确地评估PTSD症状及其严重程度非常关键。即使是诊断非常明确的PTSD患者，还需要采用一定的工具来评估症状的严重程度［6］。当今对创伤后应激障碍的筛查在国际上应用比较广泛的是事件影响量表，它包括15个条目，主要是针对闯入性回忆和回避性症状进行评估，可区分创伤事件发生后不同时间的应激反应，评估创伤事件对受害者的心理影响。赵丞智等［7］研究证实，事件影响量表与观察者诊断的创伤后应激障碍有良好的一致性，在本土创伤性事件中应用具有较好的信度和效度，可作为筛选受害者的辅助工具。刘贤臣等编制的PTSD-SS以DSM-IV、ICD-10和CCMD-Ⅱ-R中PTSD诊断标准为理论依据，应用心理测量和统计分析技术，筛选出24个条目，并进行了信度和效度检验，发现PTSD-SS有较好的信度和效度，被认为是一种比较理想的PTSD评定工具，并且研究者们在此基础上不断完善。随着研究的深入，PTSD诊断标准亦不断改进。目前，根据创伤应激事件,结合临床症状和PTSD量表(PK、PS等)检测，其诊断并不困难［8］，但对危险人群的监控及早期诊断尚有待进一步研究。

　　至今PTSD的首选治疗尚无一致意见，比较肯定的是心理治疗合并药物治疗，其中心理治疗至为重要。研究者发现个体对心理社会应激源的估价和认识，与反应的强度及持续程度颇有联系，时过境迁，一般患者症状会淡化消除，但如应激过程持续下去，就应求助于心理咨询或精神科医生，避免产生PTSD。具体治疗方法为以下三种：

　　第一，药物治疗是心理干预的辅助工具，已有许多临床研究证实SSRIs对PTSD有治疗作用。研究者们还根据PTSD可能的生物学机制，采用双盲对照研究表明治疗PTSD有效的药物包括单胺氧化抑制剂（MAOI）如苯乙肼；三环类抗抑郁剂（TCA）如阿米替林、丙米嗪；抗癫痫药妥泰［9］。其他一些开放性试验表明米氮平、呢法唑酮、卡马西平、丙戊酸钠、可乐定、心得安、氟呋沙明等也有一定效果。在中国还尝试性应用了中西药结合治疗创伤后应激障碍，结果显示起效快，副反应少，患者的依从性高［10］。第二，良好的家庭和社会支持是创伤后应激障碍发生的保护因素。一般认为创伤事件发生后受到良好社会支持的受害者都有较佳的预后。［11］第三，应用特殊技术也可减轻PTSD的症状，降低与记忆事件有关的痛苦水平和减轻引起的生理反应。研究已经证实了下列技术的有效性：①暴露疗法：帮助患者面对痛苦的记忆和感受，控制情绪，理性处事，正视现实，最大限度消除不合理理念。②认知疗法：帮助患者提高他们的思想和信念的认知，以合理的理念代替消极因素。③焦虑处理和个体间疗法：帮助患者了解创伤性事件可继续影响相互关系和生活中的其他方面。④小组疗法：可以有助于降低孤独感，扩大交往，充实内心世界［12］。

　　4. PTSD的神经内分泌基础研究现状及展望

　　下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis ，HPA轴)功能和肾上腺糖皮质激素分泌紊乱、下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis ，HPG轴)以及免疫改变等都是导致创伤后应激障碍的神经内分泌方面的因素。细胞内糖皮质醇受体(glucocorticoid receptor，GCR) 水平对于监测HPA轴功能紊乱或皮质醇治疗效果延迟很有帮助。PTSD患者各群淋巴细胞的GCR数量相对低于对照组，NK细胞比其他类型细胞有更高的GCR表达，PTSD患者中B淋巴细胞的表达高于T淋巴细胞。测量不同类群淋巴细胞的GCR血细胞记数有助于监测糖皮质醇的免疫调节功能［13］。

　　首先，下丘脑-垂体-肾上腺轴系统在应激反应调控中有重要作用。促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasingfactor，CRF)是调节哺乳动物应激所致内分泌、自分泌和行为反应最重要的神经调质之一。Bremner等通过对比检测PTSD患者与正常对照人群脑脊液CRF含量发现，前者明显高于后者，提示PTSD患者体内存在HPA轴神经内分泌调节功能紊乱。［14］

　　其次，糖皮质激素系统在HPA轴调控中亦有重要作用，其中皮质醇可能有明显的“抗应激”效应。Yehuda等研究表明，PTSD患者24h尿平均皮质醇含量明显减少，血浆基础皮质醇水平降低，淋巴细胞内糖皮质激素受体数目增加，地塞米松抑制试验显示患者HPA轴负反馈抑制作用增强，推测急性创伤应激后或慢性应激状态时，持续性低皮质醇反应和HPA轴负反馈抑制作用增强，可能通过影响机体整合创伤经历的能力，最终导致PTSD。［15］有研究指出PTSD患者HPA轴血浆皮质醇水平下降， 促皮质醇释放激素水平升高。心房促尿钠排泄缩氨酸(atrial natriuretic peptide,ANP) 是一种具有抗焦虑作用的神经调节剂， 可在多种水平上抑制HPA轴活性。PTSD 患者血浆ANP水平持续降低，ANP水平的降低可促进焦虑行为的产生和出现长期的心血管副作用。［16］但是，目前有关综合探讨HPA轴不同层次功能紊乱的调控机制与PTSD易感基因、个体差异及不同创伤经历间关系的研究甚少，对皮质醇等应激激素在PTSD诊断、预防及治疗中的作用与意义亦不确定，有待进一步探讨。

　　再者，有学者对下丘脑-垂体-性腺轴进行研究，提出躯体和心理应激可抑制血循环中睾丸激素水平， 但也有证据表明在极度应激和与战争相关的应激时血浆中睾丸激素水平是升高的。也有学者研究认为，在HPG轴急性应激反应阶段可有睾丸激素水平的下降，而在此之后作为对慢性心理应激的适应性反应可出现睾丸激素水平的升高［17］。

　　最后，目前对PTSD的免疫学研究并不多，并且大多数研究都来自持续多年的慢性PTSD，早期的研究对象主要为男性的战争老兵。发现PTSD存在明显的免疫异常，主要为慢性PTSD存在Th12样细胞因子增加，如血浆IL-6、IL-10等升高，其细胞因子廓图大体上类似于慢性精神应激模式，但淋巴细胞亚群、自然杀伤性K细胞毒性（NKCC）和皮肤延迟性超敏反应（DTH）则与之不同。而急性PTSD是否也存在类似的细胞因子廓图，当同时考虑Th1样细胞因子时，Th1/Th2的比例会如何改变，这些改变是否同样存在中枢神经系统，免疫改变在PTSD的病因学中的作用，均有待于进一步研究［18］。

　　当今，有关PTSD的神经内分泌基础的研究，国外学者在内容和方法上有着较为成熟的经验，国内学者需要借鉴学习：在内容上，中国特定的历史文化传统和政治特点对PTSD发生的影响以及中国古代心理学思想与中医理念在PTSD治疗中的作用等众多领域都有待于进一步探索和研究；在方法上，脑成像技术如核磁共振成像(MRI)和电子放射成像(PET)等高新科技在进一步揭示PTSD脑机制方面有着巨大的潜力，而我国PTSD研究在这些先进技术的应用和研究方法的革新上远远落后于西方发达国家水平［19］。

　　目前有关PTSD的具体机制仍知之甚少，且现有的研究缺乏严格的统一性、同一性。为此，需要在以下方面进行澄清和努力：①PTSD形成后是否还有截然不同的发展阶段；②每个具体脑结构的各个微分区的空间关系及功能联系如何，其各自的生理活动及生化变化有何不同；③PTSD个体是否存在着共同的易感基因，这种易感基因是否还需要在其他的基因缺陷中才能发挥作用；④需要建立有效的PTSD动物模型［20］。

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（责任编辑：潘东波）