JNNP:致死性家族性失眠症临床特征

致死性家族性失眠症是一种遗传性疾病，病因为朊蛋白基因（PRNP基因）C178和C129突变。临床失眠症状突出。目前无有效治疗。其特征是器质性睡眠相关症状、快速进展性痴呆（RPD）和交感症状。它具有与朊病毒蛋白（PRNP）基因点突变（D178N）相关的常染色体显性模式。FFI具有高度的临床异质性，这导致早期识别的一些模糊性。进一步将FFI症状和体征分为三组（睡眠相关、神经精神和进行性交感神经），以促进FFI识别。然而，核心临床特征尚未确定。

全世界报告了数百例FFI患者，主要分布在欧洲和亚洲，尤其是近年来中国报告的FFI患者数量不断增加。据报道，不同地区的表型相似，但正如在病例系列中观察到的，与西班牙病例系列相比，FFI的表型可能在三组症状中有不同的分布。有人推测，中国之间甚至亚洲之间可能存在区域性表型差异。此外，不同地区的表型变异可能与遗传背景有关。在这项研究中，本文进行了一项基于证据的定量临床调查，以解释基于大量FFI患者队列的核心临床和遗传特征、区域和基因型差异。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology， Neurosurgery & Psychiatry）。

2012年至2021年，在宣武医院神经内科，11名连续患者通过制定的FFI诊断标准进行鉴定，并通过基因分析（PRNP：D178N）进行确认。从1986年到2020年9月，在没有语言限制的情况下，对PubMed、Embase、万方、Sinomed和中国国家知识基础设施数据库进行了系统的文献回顾。使用的搜索词是“失眠症，致命家族性”或“家族性失眠症”或“致命失眠症”或（（家族性失眠症或致命性失眠症）和（朊病毒或PRNP或羊瘙痒朊病毒蛋白或PrPSc或PrPc或PrP基因））。研究中包括了通过遗传结果（PRNP：D178N）确诊并有足够数据的患者，并确定了120名患者。

为了提取详细信息（人口统计数据以及FFI的临床症状、辅助检查和遗传结果），根据专家对FFI临床诊断标准的共识，编制了一份“调查表”。 该调查表包含以下信息：性别；发病年龄；病程；明确的家族史；三组临床症状（睡眠相关、神经精神、进行性交感神经）；七项辅助检查（遗传分析、脑MRI、脑电图（EEG）、多导睡眠图（PSG）、正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射CT（SPECT）和脑脊液（CSF）中14-3-3蛋白检测）的结果。文章选择和数据提取由两位作者独立进行（JZ和MC）成对工作。通过重新检查源文章并与第三作者（LYW）进一步讨论以达成共识，解决了研究选择、数据提取和质量评估期间的差异。

总共确定了131例。发病年龄47.51±12.53（范围17-76）岁，死亡106例，病程13.20±9.04（范围2-48）个月。失眠（87.0%）和快速进展性痴呆（RPD；83.2%）发生频率最高。高血压（33.6%）被认为是自主神经功能障碍的客观指标。129突变处的基因型频率为Met/Met（84.7%）和Met/Val（15.3%），等位基因频率为Met（92.4%）和Val（7.6%）。亚洲人和非亚洲人的比较显示，临床症状和遗传背景存在一些差异（p<0.05）。在129个多态性的比较中，发现129个多态性患者的病程更长？。在考虑生存概率后，基因型之间的生存时间仍然存在显著差异（p<0.0001）。

FFI的核心临床特征是A组的失眠和B组的RPD：它们可以作为未来标准中的代表性诊断项目，以便于及时识别FFI。主要与病理学相关的主要症状通常局限于丘脑，FFI持续时间较长的病例也涉及皮质。a组失眠难以治愈，对镇静剂有抵抗力，快速眼动睡眠时间缩短，有时伴有不自主运动和喉鸣音；此外，睡眠质量差可能导致白天过度失眠。B组痴呆与涉及不同认知领域的丘脑功能障碍有关，并经常伴有幻觉。丘脑核的神经元丢失和胶质增生是FFI的主要组织病理学特征，但丘脑损伤之前只能在尸检中确认。SPECT和PET是有希望的活体检查，可用于检测丘脑的代谢或灌注异常，这可能有助于在基因检测前进行FFI诊断。

总之，失眠、RPD和高血压是FFI的典型关键临床表现。朊蛋白基因129-Met被认为是非亚洲人群FFI的危险因素。