Liver Cancer：免疫相关不良事件(irAEs)对晚期肝细胞癌患者使用免疫检查点抑制剂(ICIs)疗效的影响

肝细胞癌(HCC)是全球第六大最常见的癌症和第二大癌症相关死亡原因。肝细胞癌可以通过手术、局部或全身治疗来治疗。大多数HCC患者诊断时已是晚期，全身治疗是主要的治疗方法。目前，晚期HCC (aHCC)的一线治疗主要为酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，如索拉非尼或仑伐替尼。近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)被发现治疗晚期肝细胞癌是有效的。在3期随机临床研究IMbrave150中发现，atezolizumab和贝伐珠单抗的联合用药在总生存期(OS)方面优于索拉非尼，目前已成为aHCC一线治疗的标准治疗方案。随之而来的就是免疫相关不良事件(irAEs)问题。在IMbrave150研究中，atezolizumab和贝伐珠单抗联合治疗，68.7%和25.8%的患者分别出现任何级别的irAEs和≥3级irAEs。近期，在某些肿瘤中发现irAEs的出现反而跟预后改善有关。但是，在肝癌中仍不明确。近期，来自新加坡的团队开展了相关回顾性研究，评估晚期HCC (aHCC)中免疫相关不良事件(irAEs)与免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗预后相关性。相关研究结果发表在Liver Cancer杂志上

研究对2015年5月至2019年11月在新加坡国家癌症中心接受至少一剂ICI治疗的aHCC患者进行了回顾性研究。主要研究目的是比较有和无irAEs患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。截止日期为2020年12月31日。

168例患者被纳入本研究。中位随访时间为25.1个月(95% CI： 22.3-35.4个月)。平均年龄为69岁。85.7%的患者为男性，57.7%的患者为乙型肝炎感染。大部分患者为中国人(67.9%)。60.7%的患者ECOG为0。78.0%为Child-Pugh A型肝硬化。50.0%有大血管侵犯，65.5%有肝外转移。45.2%患者的AFP为≥400 μg/L。82.7%的患者接受单一免疫治疗，而17.3%的患者接受联合免疫治疗。接受联合治疗的患者比接受ICI单药治疗的患者更有可能经历3级irAE (31.0 vs. 10.8%， p = 0.009)。

97例(57.7%)患者出现任何级别irAEs， 24例(14.3%)患者出现≥3级irAEs。2名患者(1.2%)经历了治疗相关死亡。最常见的任何级别irAEs是皮肤(79，47%)、肝胆(24，14.3%)和内分泌(16，9.5%)。最常见的≥3级irAEs是肝胆(12，7.1%)，胃肠(5，3.0%)和肺炎(4，2.4%)。61例(36.3%)发生了1种irAE， 22例(13.1%)发生了2种irAE， 14例(8.3%)发生了≥3种irAE。在经历≥2种irAEs的患者中，15例是同时出现irAEs， 21例是续贯出现irAEs。肝胆道相关irAE的中位发病时间最短(3.9周)，肺炎的中位发病时间最长(43.3周)。

与无irAEs患者相比，出现任何级别irAEs患者的ORR (27.8% vs. 11.3%， p = 0.009)和DCR (67.0% vs. 28.2%， p <0.001)显著升高。≥3级irAEs，1-2级irAEs和无irAEs患者的ORR分别为50.0%、20.5%和11.3% (p<0.001)。而DCR分别为87.5%、60.3%和28.2% (p<0.001)。在多变量分析中， ≥3级irAEs、皮肤、内分泌和≥2级irAE的出现与ORR相关，而任何级别irAEs、≥3级irAE、皮肤、内分泌、肝胆、胃肠、1种irAE和2种irAE的出现与DCR相关。

与无irAEs患者相比，出现任何级别irAEs患者的中位无进展生存期(PFS)更长(5.5个月[95% CI： 3.4-8.2] vs. 1.3个月[95% CI： 1.1-1.6]，危险比(HR) 0.43 [95% CI： 0.31-0.61]， p< 0.001)。≥3级irAE vs 1级irAE vs无irAE患者的中位无进展生存期分别为8.5个月(95% CI： 7.8-19.1)、3.6个月(95% CI： 1.8-6.8)和1.3个月(95% CI： 1.1-1.6) (p<0.001)。2种irAE vs 1种irAE vs 无irAE患者的中位无进展生存期分别为10.1个月(95% CI： 7.7 19.1)、2.8个月(95% CI： 1.7 5.5)和1.3个月(95% CI： 1.1 1.6) (p<0.001)。

与无irAEs患者相比，出现任何级别irAEs患者的中位OS明显延长(16.2个月[95% CI： 13.9-20.7] vs. 4.6个月[95% CI： 3.2-5.7]， HR 0.45 [95% CI： 0.31 0.66]， p<0.001)。≥3级irAE vs 1级irAE vs无irAE患者的中位OS分别为26.9个月(95% CI： 15.8- [NE])、14.0个月(95% CI： 9.7-19.8)和4.6个月(95% CI： 3.2-5.7)。p<0.001)。2种irAE vs 1种irAE vs 无irAE患者的中位OS分别为20.7个月(95% CI： 15.8-36.1)、13.9个月(95% CI： 7.3-18.5)和4.6个月(95% CI： 3.2-5.7) (p<0.001)。

在出现irAEs患者中，接受全身类固醇治疗的患者与未接受全身类固醇治疗的患者相比，有延长无进展生存期的趋势(9.9个月[95% CI： 7.8-17.8]比3.4个月[95% CI： 1.8-5.5]， HR=0.75 [95% CI： 0.46 1.21]， p = 0.238)。OS也有同样的趋势(20.7个月[95% CI： 15.3-NE] vs. 14.3个月[95% CI： 9.6 21.0]，HR=0.59 [95% CI： 0.33-1.04]， p = 0.068)。全身类固醇起始剂量对PFS或OS无影响。然而，全身类固醇的持续时间有影响。与接受类固醇治疗＜60天的患者相比，接受全身类固醇治疗≥60天的患者的PFS和OS均延长。

综上，研究表明，在使用ICI治疗的aHCC患者中，出现irAEs可能是一个潜在的预后标志物。irAEs越严重、累及多系统的患者预后越好。及时使用全身皮质激素治疗irAEs是确保这些患者获得最佳长期预后的关键。