生物钟，你真的了解吗？

　　能够在生命体内控制时间、空间发生发展的质和量叫生物钟。狭义的理解是，地球因为自转昼夜交替的变化，会导致光线和食物发生变化，而生物为了适应周期性的变化，产生所谓的"生物时钟"。

　　生物钟由两个方面影响，一方面是来自光线变化，也叫中枢性生物时钟，动物的视交叉上核神经元可以负责感光，从而产生中枢性的生物钟，另一方面，食物让生物产生外周性的生物时钟。中枢性生物时钟和外周性生物时钟要彼此同步、偶联，如果有一方面被打破，就会打破两者的生物机制。这里小M整理了2016年以来关于生物钟的研究与大家分享。

　　【1】生物钟紊乱后，即使低盐饮食也会升高血压

　　近日发表于Hypertension的一项新的研究显示，生物钟紊乱后即使是低盐饮食也会升高血压。

　　研究中，存在一个昼夜节律基因（Period isoform）的小鼠，敲除这一基因后，存在这一基因的小鼠血压基本相同。当给予小鼠血管收缩剂（血管紧张素Ⅱ）后，不出所料，小鼠血压在休息时并没有降至正常应降的水平，血管疾病加速发生。

　　低盐饮食时正常小鼠的血压下降。然而，敲除Period isoform后却出现了非杓型血压。对于夜间活动的小鼠，血压下降应发生在白天。长期慢性低盐饮食也使它们的血管变得狭窄并出现病变。当科学家给予靶向肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物时，则解决了非杓型血压的问题。

　　研究人员指出，在无血管紧张素或低盐饮食时，正常小鼠和基因敲除的小鼠中其血压基本正常，至少在基因敲除的小鼠中这又是一个令人惊喜的发现。

　　【2】高脂食物可改变细胞生物钟

　　德州农工大学健康科学中心和德州农工大学生态农业研究所的研究人员指出，在特定的时间段内进食高脂肪食物有可能改变机体生物钟，并引起炎症反应。

　　全身细胞都有自己的生物钟。这些生物钟对调节细胞的新陈代谢等生理活动具有重要作用，对保障机体正常工作至关重要。此外，生物钟还有助于控制机体炎症反应。 然而，高脂肪饮食可导致慢性轻度炎症的出现，并增加民众患肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、卒中和风湿性关节炎的风险。

　　研究人员深入探究了棕榈酸盐（一种饱和脂肪酸）的效果。结果表明，棕榈酸盐可有效滞后细胞生物钟，并使得机体细胞改变各自的生物钟，并造成机体功能的紊乱，这样极易引起机体出现一系列代谢性疾病。博士指出，人们患慢性炎症的可能性取决于他们的进食种类。

　　并非所有的脂肪都是坏的。 事实上，当摄入太多饱和脂肪酸食物导致机体出现炎症反应及细胞生物钟紊乱后，某些对人体有益的不饱和脂肪酸和抗炎药可以将生物钟调整至最初状态。ω- 3脂肪酸或其他抗炎治疗方法可以用来摄入太多饱和脂肪酸导致机体细胞的生物钟紊乱。研究人员指出，我们可以对机体某些特定组织控制炎症反应，帮助机体修复感染或损伤。 

　　【3】肾脏生物钟的调节有助于维持机体稳态

　　来自瑞士洛桑大学的研究人员展示了肾脏内部生物钟如何帮助调节机体血液中氨基酸、脂质和其他成分的浓度及降低机体血药浓度的。

　　肾脏的主要作用是清除血液中的代谢废物和多余的水分。肾脏是由数以百万计的肾单位形成，它们是过滤血液的基本单位，多余的代谢废物以尿液的形式排出体外。 根据国家肾脏协会，24小时内正常人月通过排尿排出约2夸脱的液体。 瑞士大学的Natsuko Tokonami博士指出，白天肾脏排泄的尿液明显多于晚上，这就是明显的生物钟机制。

　　研究中，研究人员抑制了一个名为Bmal1的基因，它在调节器官生物钟机制中起着关键作用。结果发现，机体生物钟先天便具有在白天和黑夜调节肾脏功能的作用。这些调节过程有助于肾脏有效清除机体的代谢废物，并保持机体血液中氨基酸和脂质维持在正常范围。此外，生物钟影响机体的血药浓度和维持时间。

　　【4】破坏白血病干细胞生物钟有望治疗白血病

　　一项新的研究中，由来自美国麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所、哈佛大学医学院和布莱根妇女医院的研究人员领导的一个国际团队报道AML干细胞---产生一种侵袭性血癌---不能够在其内部的昼夜节律失常时存活下来。

　　在这项新的研究中，研究人员发现这种生物钟回路在健康的造血干细胞和癌变的AML造血干细胞中都起作用。然而，有趣的是，破坏这种回路---实际上就是破坏这种生物钟的运转---损害AML干细胞的活性，同时让健康的造血干细胞相对不受伤害。

　　研究人员是在筛选白血病细胞存活可能所必需的基因的过程中作出这一发现的。令研究人员吃惊的是，在这种筛选中脱颖而出的两种基因是Clock和Bmal1---已知它们一起发挥作用，调节体内生物钟。

　　利用其它的方法证实这些发现后，研究人员利用一种仅在血细胞内剔除Bmal1基因的基因敲除模式小鼠开展研究。他们发现尽管AML干细胞的生长需要Bmal1，但是正常的造血干细胞即便在Bmal1基因不表达时也能够存活。

　　尽管研究人员强调还需要确定这种依赖性是否能够被用来开发一种治疗方法，但是他们说这些发现很有可能为未来的研究奠定基础。

　　【5】生物钟影响人体病毒抵抗力

　　近日刊登于美国《国家科学院院刊》上的一项新研究显示，病毒感染的时机与宿主昼夜节律的关系可能会影响疾病的进程。人体在一天中不同时段对病毒感染的抵抗力会出现较大变化，这主要是因为人的生物钟会影响病毒复制以及扩散的能力。

　　英国剑桥大学Akhilesh Reddy及其同事在一天的不同时间用疱疹病毒感染了小鼠以及小鼠成纤维细胞。结果发现，如果小鼠在早上感染了病毒，它们体内的病毒复制程度10倍于那些当天10小时后才感染的小鼠。研究人员随后移除了小鼠的时钟基因Bmal1基因，结果疱疹感染增加，还增加了小鼠成纤维细胞的A型流感病毒感染。而且，不论小鼠在一天中哪个时段感染病毒，病毒复制都处在非常高的水平，这显示了生物钟在其中具有的影响力。

　　作者表示，如果破坏细胞中的生物钟，就会增加疱疹病毒和甲型流感病毒的感染程度。因此在一天中不同时段感染病毒会给人体的相关抵抗力带来很大影响，在“错误的时间”感染病毒会导致病情较为严重。

　　他们指出，这些发现提示节律周期的干扰可能影响病毒感染的严重性，而且可能代表了一种调控病毒在宿主体内复制的潜在工具。

　　【6】中科院发现胰岛素调控肝脏生物钟的分子机制

　　近日，中科院发现影响肝脏生物钟发生的分子机制，相关研究成果已在线发表于《自然—通讯》。

　　在分子水平上，生物钟主要由正调控因子Bmal1和Clock，以及负反馈因子Cryptochrome（Cry1、Cry2）、Period（Per1、Per2、Per3）和Rev-erbα等所形成的两条正负反馈环组成。两条正负反馈通路，构成了分子生物钟的基本模型。

　　研究发现，在进食状态下，由胰腺分泌的胰岛素能通过肝细胞表面的胰岛素受体，将信号传递至细胞内，激活PI3K-AKT2信号通路，激活的AKT2能够磷酸化Bmal1-Ser42，最终Bmal1被稳定在细胞质中，从而抑制Bmal1/Clock下游基因的表达。通过食物牵引试验改变小鼠正常的饮食节律发现，一方面胰岛素分泌的节律会随之改变，导致Bmal1在细胞核内的聚集模式发生变化，Dbp、Rev-erbα等下游节律基因的表达相位被逆转，表明肝脏生物钟的节律被重置；另一方面，小鼠通过增加饮食储存食物，导致胰岛素分泌剧增，致使胰岛β-细胞遭受巨大压力，这可能是造成胰岛β-细胞在饮食牵引状态下功能丧失的原因之一。

　　研究人员表示，这些发现不仅揭示胰岛素调节肝脏生物钟发生的分子机制，也为理解不规律饮食与生物钟紊乱，及代谢综合征的发生之间的关系提供了新启示。