经治复发人群已成为慢乙肝治疗关注重点

　　编者语：慢乙肝经治复发患者目前已成为一个庞大而特殊的人群，停药复发是所有口服抗病毒药物都会面临的问题，而且他们再治疗时的病情复杂程度高，治疗难度增大，且缺乏再治疗信心，需要更多关注，急需有针对性的专家建议出台。

　　今年年初，全国慢乙肝治疗领域10位知名专家以拉米夫定为参照，共同制定了慢性乙型肝炎经治复发患者治疗策略，并于今年3月在《肝脏》杂志上发表。专家明确指出：“以拉米夫定为例，对于慢乙肝经治复发患者不要擅自换药，否则会增加治疗难度。推荐使用优化治疗方案，不仅能提高疗效，而且可以节省治疗费用。迄今为止首个针对拉米夫定经治复发患者达成的专家共识，不仅为广大临床医生及时提供了针对这一特殊人群的权威治疗策略，同时也为减少乙肝复发给出了明确的指导意见。”近日，笔者联系到中国医师协会感染科医师协会副会长、中山大学肝病医院副院长高志良教授和全军感染病专委会副主任委员、第三军医大学西南医院感染病专科医院王宇明教授，就慢乙肝的治疗重点进行了详细探讨。

　　人群庞大，治疗难度增加：慢乙肝经治复发患者已成关注热点

　　“目前，临床上对于慢乙肝经治复发人群越来越重视，主要因为两点：第一，经治复发患者现在数量可观，可以用庞大来形容，第二这个人群很特殊，因为他们之前的治疗背景很复杂，这就导致他们再治疗时难度很大。”高志良教授谈到慢乙肝经治复发人群时强调：“慢乙肝经治复发患者与慢乙肝初治患者的情况完全不同，经治复发患者都是经过抗病毒治疗的，而且有很多患者曾经用过至少一种的口服抗病毒药物，经治复发患者病毒复杂度高，再治疗时耐药风险会增加。“

　　慢乙肝的难治就在于目前临床上应用的所有口服抗病毒药物都是通过长期抑制病毒复制而减少疾病进展，但不能彻底清除位于肝细胞核内的乙肝病毒复制模板cccDNA，因此在停药后，乙肝病毒有可能再次复制，导致慢乙肝复发。而所有口服抗病毒药治疗停药后复发情况相当。慢乙肝的难治就在于目前临床上应用的所有口服抗病毒药物都是通过长期抑制病毒复制而减少疾病进展，但不能彻底清除位于肝细胞核内的乙肝病毒复制模板cccDNA，因此在停药后，乙肝病毒有可能再次复制导致慢乙肝复发。而所有口服的病毒要都面临停药后复发的情况。目前，在中国已有200万慢乙肝患者接受了抗病毒治疗，尤其是近年来，接受抗病毒治疗的人群快速增加，相应的停药复发的比例也在不断扩大、攀升。

　　虽然抗病毒治疗存在停药复发问题，但其依然是乙肝治疗的关键。1998年，首个口服抗病毒药物拉米夫定在全球上市，2004年，乙肝治疗领域内里程碑式的4006研究结果在全球著名的《新英格兰医学》杂志上公布，研究证实：通过拉米夫定3年治疗，可以把疾病进展率和肝癌的发生率减少近一半。4006研究结果使全球医生明确认识到长期抗病毒可延缓疾病进展，越来越多的慢乙肝患者开启了抗病毒之旅，并从中获益。

　　慢乙肝经治复发患者再治疗策略需优化

　　相关研究证实：目前在中国上市的4种口服抗病毒药物，停药后复发比率相当。如何对这部分庞大而特殊的人群给出针对性的治疗策略已经成为临床专家和医生亟待解决的难点。

　　基于拉米夫定上市时间最久，临床经验最多，2011年3月，全国慢乙肝领域内10位知名专家以拉米夫定为参照，制定了经治复发患者治疗策略。强调指出：“对待拉米夫定经治复发患者，应根据治疗前达到标准停药与否制定再治疗方案，通过优化治疗以增加疗效，而随意换药会影响治疗效果。”

　　对于通过拉米夫定治疗达到停药标准停药后复发的患者，由于对拉米夫定应答良好，应该首先考虑仍给予拉米夫定再次治疗。研究显示：拉米夫定再治患者，90% HBV DNA转阴、83% ALT水平复常、相比拉米夫定初治能更早实现HBeAg血清转换，且治疗费用更。

　　对于因各种原因未达到停药标准而停药的患者，如果停药时未发生耐药，且已经获得获得了病毒学应答则再治疗时建议可以再次采取拉米夫定优化治疗原则重新治疗。若是在停药前疗程已经超过24周仍未能获得病毒学应答，继续单一用药将来获得完全应答的可能性小，且易发生耐药，推荐直接采用拉米夫定联合阿德福韦酯的联合再治方案。对于证实拉米夫定耐药的患者，再治疗时宜根据耐药位点制定联合治疗方案。

　　王宇明教授强调：“对于经治复发患者来说，再治疗时最怕的就是换药，换药将可能导致多重耐药，从而增加治疗难度。如果贯穿优化治疗原则，则可增加疗效。”

　　专家呼吁：不规范停药使复发比率升高，患者停药需谨慎

　　“拉米夫定经治复发患者治疗策略”指出：年龄大、抗病毒巩固治疗时间短和基础e抗原阴性是乙肝复发的三大预测因素。其中巩固治疗时间越久，患者复发率越低，这与2010年新版中国乙肝防治指南对慢乙肝患者治疗时间意见完全一致。一项关于经治患者用药时间与复发率的调研显示：巩固治疗时间少于1年，患者的复发率可达61.9%，反之巩固治疗时间超过1年者，患者的复发率仅为8.7%。

　　但不容乐观的是，目前在慢乙肝口服抗病毒治疗领域，患者对规范治疗的依从性亟待提高，2009年另一项针对患者依从性的万人调研结果发现：63%的慢乙肝患者在口服抗病毒药物过程中都曾经有过自行停药的行为。

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（责任编辑：辛欣  通讯员：陆琦 郑妍）