Cancer Cell：揭示胰腺癌免疫逃避新机制，新型药物组合有望治疗胰腺癌

癌每年影响约6万名美国人，是最致命的癌症形式之一。确诊后，只有不到10%的患者能存活5年。

虽然一些化疗药物最初是有效的，但胰腺瘤往往对它们产生抗药性。事实证明，这种疾病也很难用较新的方法（如免疫疗法）来治疗。然而，在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院（MIT）、哈佛医学院和布罗德研究所的研究人员开发出一种新的免疫治疗策略，并表明它可以消除小鼠体内的胰腺瘤。这种新疗法是三种药物的组合使用，有助于提高身体自身对胰腺瘤的免疫防御能力，预计将在今年晚些时候进入人体临床试验。相关研究结果于2021年8月5日在线发表在Cancer Cell期刊上，论文标题为“The CD155/TIGIT axis promotes and maintains immune evasion in neoantigen-expressing pancreatic cancer”。论文通讯作者为MIT科赫综合癌症研究所生物学教授Tyler Jacks。

论文第一作者、MIT科赫综合癌症研究所高级博士后研究员William Freed-Pastor说，“我们没有很多治疗胰腺癌的好办法。在临床上，这是一种毁灭性的疾病。如果这种方法导致患者的持久反应，它将至少对一部分患者的生活产生重大影响，但我们需要看到它在临床试验中的实际表现。”

免疫攻击

身体的免疫系统含有可以识别并摧毁表达癌蛋白的细胞的T细胞，但大多数肿瘤产生了一种高度免疫抑制性的微环境，使这些T细胞失去功能，帮助肿瘤生存。免疫检查点疗法（目前临床上最常见的免疫疗法）的作用是解除对这些T细胞的抑制，使它们恢复活力，以便它们能够摧毁肿瘤。有一类免疫疗法药物在治疗许多类型的癌症方面取得了成功，它们靶向PD-L1（一种关闭T细胞的癌症相关蛋白）和PD-1（T细胞表面上的一种能够结合PD-L1的蛋白）之间的相互作用。阻断PD-L1或PD-1的药物，也被称为免疫检查点抑制剂，已被批准用于治疗黑色素瘤和肺癌等癌症，但它们对胰腺瘤的影响非常小。

一些人曾假设，这种失败可能是由于胰腺瘤没有表达那么多的癌蛋白，即所谓的新抗原。这将使T细胞有更少的攻击靶标，因此，即使T细胞受到免疫检查点抑制剂的刺激，它们也无法识别和摧毁肿瘤细胞。

然而，最近的一些研究已表明，而且这项新的研究也证实，许多胰腺瘤事实上确实表达了癌症特异性新抗原。这一发现使得这些作者猜测，除了PD-1/PD-L1系统外，也许还有一种不同类型的制动因子使胰腺癌患者的T细胞失去功能。

在使用胰腺癌小鼠模型的实验中，这些作者发现，事实上，PD-L1在胰腺癌细胞上的表达并不高。相反，大多数胰腺癌细胞表达一种叫做CD155的蛋白质，它能激活T细胞上一种叫做TIGIT的受体。当TIGIT被激活时，T细胞进入一种称为“T细胞衰竭”的状态，它们无法对胰腺瘤细胞发起攻击。在分析从胰腺癌患者身上切除的肿瘤时，这些作者从大约60%的患者身上观察到了TIGIT的表达和T细胞衰竭，他们还发现患者的肿瘤细胞上有高水平的CD155。

Freed-Pastor说，“CD155/TIGIT轴的功能与更成熟的PD-L1/PD-1轴非常相似。TIGIT表达在T细胞表面上，作为这些T细胞的制动因子。当TIGIT阳性的T细胞遇到任何表达高水平CD155的细胞时，它基本上可以关闭这些T细胞。”

药物组合

这些作者随后着手研究他们是否能利用这一知识使衰竭的T细胞恢复活力并刺激它们攻击胰腺瘤细胞。他们测试了多种抑制PD-1和TIGIT的实验性药物组合，以及另一种称为CD40激动剂抗体的药物。

CD40激动剂抗体是激活T细胞并驱动它们进入肿瘤的药物，其中的一些CD40激动剂抗体目前正在进行临床评估它们治疗胰腺癌的疗效。在小鼠的测试中，这些作者发现靶向PD-1的药物本身没有什么效果，就像以前对胰腺癌所显示的那样。他们还发现，一种CD40激动剂抗体与PD-1抑制剂或TIGIT抑制剂相结合，能够阻止一些动物体内的胰腺瘤生长，但并没有显著缩小肿瘤。

然而，当他们将CD40激动剂抗体与PD-1抑制剂和TIGIT抑制剂相结合时，他们发现了一个戏剧性的效果。在接受这种治疗的小鼠中，约有一半小鼠的胰腺瘤缩小了，而且25%的小鼠的肿瘤完全消失了。此外，在治疗停止后，肿瘤并没有重新生长。Freed-Pastor说，“我们显然对此非常兴奋。”

这些作者与帮助资助这项研究的Lustgarten胰腺癌研究基金会合作，找到了两家制药公司，它们正在开发一种PD-1抑制剂、TIGIT抑制剂和CD40激动剂抗体。这些药物都还没有获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，但是它们都已进入了2期临床试验。预计今年晚些时候将开始对这种三种药物组合使用的临床试验。

Jacks说，“这项研究使用高度复杂的基因工程小鼠模型来研究胰腺癌中免疫抑制的细节，这些研究结果指出了这种毁灭性疾病的潜在新疗法。我们正在尽快推动在患者身上测试这些疗法。”

在进行临床试验的同时，这些作者计划分析哪些类型的胰腺瘤可能对这种药物组合反应最好。他们还在做进一步的动物研究，看看他们是否能让这种组合治疗的有效性高于这项新的研究中观察到的50%。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

William A. Freed-Pastor et al. The CD155/TIGIT axis promotes and maintains immune evasion in neoantigen-expressing pancreatic cancer. Cancer Cell， 2021， doi：10.1016/j.ccell.2021.07.007.