帕博利珠单抗显著改善MSI-H/dMMR mCRC患者生活质量；PI3K抑制剂Copanlisib拟纳入优先审评丨肿瘤情报

01 The Lancet Oncology：帕博利珠单抗显著改善MSI-H/dMMR mCRC患者的健康相关生活质量

日前，The Lancet Oncology在线发表的一篇Ⅲ期临床试验，表明帕博利珠单抗能改善高度微卫星不稳定性或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者的健康相关生活质量（HRQOL）。

该项研究共纳入307名18岁以上MSI-H/dMMR的mCRC患者，生活质量观测指标包括：欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷核心30（EORTC QLQ-C30）和EORTC生活质量问卷（EORTC QLQ-CR29）量表和项目得分，以及EuroQol 5维度3级(EQ-5D-3L)视觉模拟量表和健康效用评分；在EORTC QLQ-C30量表和项目中，从基线检查到预先指定的第18周评分改善、稳定或恶化的患者比例；EORTC QLQ-C30全球健康状况/生活质量（GHS/QOL）、身体功能、社会功能和疲劳评分以及EORTC QLQ-CR29尿失禁评分的恶化时间。

研究发现，与化疗组相比，帕博利珠单抗组的EORTC QLQ-C30 GHS/QOL评分具有临床意义的改善（组间LSM差异8.96），且GHS/QOL（HR 0.61，95%CI 0.38–0.98，单侧p=0.019）、身体功能（HR 0.50，95%CI 0.32–0.81，单侧p=0.0016）、社会功能（HR 0.53，95%CI 0.32–0.87，单侧p=0.0050）、疲劳（HR 0.48，95%CI 0.33–0.69，单侧p＜0.0001）等指标的中位恶化时间都显著推迟。

以上结果综合先前研究的临床意义表明，帕博利珠单抗应作为该人群的一线治疗选择。

02 JNCI：乳腺癌患者高BMI或增加第二癌症发生风险

近日，Journal of the National Cancer Institute上发表了一篇回顾性研究指出，在女性乳腺癌患者中，体重指数（BMI）升高可使第二种癌症发生风险显著增加。

经筛选，本研究共纳入1990年至2014年共6481名首次确诊的原发性浸润性乳腺癌患者。所有患者初诊后均接受过手术治疗，且确诊后一年内未见第二种癌症。

研究显示，乳腺癌患者初诊平均年龄61.2岁，其中超重33.4%，肥胖33.8%。62.0%患者确诊为I期乳腺癌，雌激素受体（ER）阳性80%，孕激素受体（PR）阳性60%。研究平均随访时间88.0个月，有822（12.7%）名患者被诊断出第二种癌症，其中肥胖相关508例（61.8%），乳腺癌333例（40.5%）。而这些乳腺癌患者中又有231例（69.4%）ER阳性。

值得注意的是，BMI每增加5kg/m2，二次患癌风险提高7%（RR 1.07，95%CI 1.01-1.14，p=0.01）；肥胖相关癌症患病风险提高13%（RR 1.13，95%CI 1.05-1.21，p＜0.001）；再患乳腺癌风险提高11%（RR 1.11，95%CI 1.02-1.21，p=0.01），患ER阳性乳腺癌风险提高15%（RR 1.15，95%CI 1.04-1.27，p=0.008）。

该研究揭示了高BMI乳腺癌患者罹患第二种癌症风险更高。此结果不仅对乳腺癌患者有意义，更强调了有效预防策略的必要性，对公共卫生癌症预防具有重要意义。

03 CCR：度伐利尤单抗联合Tremelimumab或可成为结直肠癌肝转移新辅助治疗方案之一

日前，Clinical Cancer Research发表的一项临床试验表明，PD-L1单抗度伐利尤单抗联合CTLA-4单抗Tremelimumab作为新辅助治疗方案在可切除的肝转移结直肠癌（CRC）的疗效可观，且安全性可靠。

该研究入组的可切除CRC肝转移患者在术前接受1剂tremelimumab和度伐利尤单抗，术后接受单药度伐利尤单抗。

2016年11月至2019年11月，共纳入24例患者。23例患者接受了治疗[21例错配修复正常（pMMR）和2例错配修复缺陷(dMMR)]。5/23(22%；95%CI 10%-44%)例患者出现3/4级免疫治疗相关毒性；有17例接受了手术切除，2/17(12%；95%CI 2%-38%)例患者出现术后3/4级毒性。

中位无复发生存期（RFS）为9.7个月(95%CI 8.1-17.8)，中位总生存期（OS）为24.5个月(95%CI 16.5-28.4)。共4名患者达到完全病理缓解，包括2名dMMR患者和2名POLE突变患者。

流式细胞术、免疫荧光和RNA测序分析显示，肿瘤前后的T细胞浸润水平相似，但治疗后CD8+和CD4+激活。在RFS延长的患者治疗后样本中，B细胞转录组特征和B细胞密度增加。

以上结果表明，度伐利尤单抗联合Tremelimumab新辅助治疗CRC肝切除的疗效可观，安全性可靠，且在pMMR mCRC中也可以看到这种治疗后T细胞和B细胞激活的证据。

04 CCR：Sapanisertib联用依西美坦或氟维司群或对乳腺癌患者有效

近日，Clinical Cancer Research在线发表了一项旨在评估Sapanisertib（mTOR激酶复合物1/2的双重抑制剂）联合依西美坦或氟维司群针对绝经后妇女HR+/HER2-晚期/转移性乳腺癌的治疗效果的开放标签、多中心的ⅠB/Ⅱ期临床研究。结果表明，该方案耐受性良好，且不论在先前的治疗中对依维莫司是否敏感，患者均可获得临床收益。

这项研究共纳入了先前应用过依维莫司与依西美坦/氟维司群后疾病进展、并接受了≤3次（IB期，24人）或≤1（II期，94人）的既往化疗方案的118名乳腺癌患者。ⅠB期研究的给药方案为Sapanisertib（3-5mg qd）+依西美坦（25mg qd)/氟维司群(500mg，每月一次)；Ⅱ期研究的给药方案为Sapanisertib（4mg qd）+依西美坦（25mg qd)/氟维司群(500mg，每月一次)；给药周期为28天。

IB期研究中有5名患者发生剂量限制性毒性（DLTs）反应，其Sapanisertib给药剂量分别为5mg  qd（n=4）和4mg  qd（n=1）；4mg QD是Sapanisertib与依西美坦/氟维司群联合使用时的最大耐受剂量。

在II期研究中，先前对依维莫司敏感组和耐药组的16周临床获益率（CBR-16）分别对应为45%和23%，总缓解率为8%和2%。

最常见的不良事件包括恶心（52%）、疲劳（47%）、腹泻（37%）和血糖升高（33%）；另外，有17%的患者发生皮疹。

该研究表明Sapanisertib联合依西美坦或氟维司群方案在绝经后的女性乳腺癌患者中耐受性与有效性良好。基于该研究，一项旨在评估Sapanisertib联合氟维司群用于先前已使用过芳香化酶抑制剂后疾病进展的绝经后女性ER+/HER2-进展期或转移性乳腺癌治疗效果的II期随机临床试验正在进行当中，研究结果将于近期公布。

05 新药：国内首个申报上市PI3K抑制剂拟纳入优先审评

4月7日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，拜耳在中国提交的Copanlisib上市申请拟纳入优先审评，用于治疗既往至少接受过两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

Copanlisib是一种通过静脉注射的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂，对于在恶性B细胞中表达的PI3K-α和PI3K-δ两种亚型都具有抑制活性，可通过细胞凋亡和抑制恶性B细胞的增殖来诱导肿瘤细胞死亡。

据悉，Copanlisib已于2017年9月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗已接受过至少2线治疗后复发的FL患者。该适应证的加速批准基于一项开放标签、单臂II期CHRONOS-1研究结果。

参考资料：

[1]Thierry Andre，Mayur Amonkar，et.al.Health-related quality of life in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy(KEYNOTE-177)：an open-label，randomised，phase 3 trial.Published：April 01，2021DOI：https：//doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00064-4.

[2]Heather Spencer Feigelson，Clara Bodelon，J David Powers，et al.Body Mass Index and Risk of Second Cancer among Women with Breast Cancer.

JNCI.Published 05 Apr，2021，https：//doi.org/10.1093/jnci/djab053

[3]Preeti Kanikarla Marie，Cara Haymaker，et.al.Pilot Clinical Trial of Perioperative Durvalumab and Tremelimumab in the Treatment of Resectable Colorectal Cancer Liver Metastases.Clin Cancer Res 2021.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-21-0163

[4]Lim B，Potter DA，Salkeni MA，Silverman P，Haddad TC，Forget F，Awada A，Canon JL，Danso M，Lortholary A et al：Sapanisertib Plus Exemestane or Fulvestrant in Women with Hormone Receptor-Positive/HER2-Negative Advanced or Metastatic Breast Cancer.Clin Cancer Res 2021.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-20-4131

[5]https：//mp.weixin.qq.com/s/8iAL7qBI4OSLWIVXuE_o6w