帕博利珠单抗撤回SCLC适应证申请；恩曲替尼治疗转移性ROS1融合阳性NSCLC颅内ORR可达79.2%丨肿瘤情报

01 JCO：恩曲替尼治疗局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC的颅内ORR可达79.2%

3月1日，Journal of Clinical Oncology报告了恩曲替尼在ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中的3个I期或II期临床试验（ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2）的最新综合分析结果。结果显示恩曲替尼在这类患者中疗效显著，基线可测的中枢神经系统（CNS）转移患者的颅内客观缓解率（ORR）达到79.2%。

该研究共纳入了161例随访长于6个月、患有局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC、伴或不伴有CNS转移、可评估疗效的患者。其中位治疗时长为10.7个月（IQR，6.4-17.7）。

结果显示，ORR为67.1%（n=108，95%CI 59.3-74.3），中位缓解持续时间（DOR）为15.7个月，12个月DOR率63%，12个月无进展生存（PFS）率为55%（中位PFS为15.7个月），12个月总生存（OS）率为81%（中位数OS不可估量）。

24例CNS转移患者的颅内ORR为79.2%（n=19，95%CI 57.9-92.9），中位PFS为12.0个月（95%CI 6.2-19.3），中位DOR为12.9个月（12个月DOR率为55%），安全状况与之前的报告一致。

恩曲替尼持续显示对ROS1融合阳性NSCLC患者的临床益处，该研究结果除了证实恩曲替尼的总体疗效外，亦证明恩曲替尼可以治疗现有的CNS转移，并可能具有潜在的CNS保护作用。

02 JTO：Rova-T+纳武利尤单抗±伊匹木单抗治疗广泛期小细胞肺癌患者，疗效良好但耐受性较差

日前，JTO在线发布一项开放标签的I/II期研究，表明Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）+纳武利尤单抗±伊匹木单抗治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，疗效良好但耐受性较差。

研究纳入42例ES SCLC患者，43％的患者先前经二线或多线治疗，随机分为两个队列（队列1：n=30；队列2：n=12）。队列1接受0.3mg/kg Rova-T（每6周一次，两个周期）和360mg纳武利尤单抗（从第4周开始，两个3周的周期）。队列2接受与队列1相同剂量的Rova-T，1mg/kg纳武利尤单抗（四个3周的周期）和1mg/kg伊匹木单抗（从第4周开始）。两个队列均从第10周开始，每4周接受480mg纳武利尤单抗。主要目标是评估安全性/耐受性和有效性（根据RECIST v1.1）。

结果发现，所有患者均发生一种或多种治疗相关不良事件（TEAE），41例患者为药物相关不良事件。最常见的TEAE是胸腔积液（n=20，48％），≥3级TEAE是贫血（n=9，21％），3例药物相关的5级TEAE（队列1）：肺炎（n=2），急性肾损害（n=1）。ORR为30％（12/40），队列1为27.6％（8/29），队列2为36.4％（4/11）；所有均达到部分缓解（PR）。

以上结果表明，尽管在先前经治疗的ES SCLC中具有良好的抗肿瘤活性，但在剂量水平和给药方案评估中，Rova-T+纳武利尤单抗±伊匹木单抗的联合治疗耐受性较差。

03 CCR：Navitoclax可能增强奥希替尼治疗EGFR靶向治疗耐药后的NSCLC患者的疗效并降低耐药性

日前，CCR在线发布一项单臂Ib期研究，表明Navitoclax可能增强奥希替尼治疗初始EGFR靶向治疗耐药的EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效并降低耐药性。

研究纳入27例符合条件的患者（剂量递增队列18例，剂量扩展队列9例），中位年龄65岁，67％为女性，48％为19外显子缺失突变，37％为L858R突变。对奥希替尼和Navitoclax的安全性、耐受性和临床可行性进行评估。

结果发现，最常见的不良事件是淋巴细胞减少症（37％）、疲劳（22％）、恶心（22％）和血小板减少症（37％）。在剂量递增队列中，未观察到剂量限制毒性（DLT），选择奥希替尼80mg及Navitoclax 150mg作为RP2D。多数患者（78％）接受了三个周期的95％以上计划剂量。在剂量扩展队列中，ORR为100％，中位PFS为16.8个月。早期血小板减少症证明了Navitoclax具有促凋亡作用，可有效降低耐药性。

以上结果表明，奥希替尼联合Navitoclax在II期推荐剂量（RP2D）时安全有效，早期血小板减少症证明Navitoclax可有效增加细胞凋亡并降低耐药性，有必要进一步研究BCL-2/BCL-xL抑制剂以增强奥希替尼的疗效。

04 新药：IDH抑制剂Ivosidenib向FDA递交胆管癌上市申请

近日，一款口服的小分子IDH1抑制剂Ivosidenib片剂向FDA递交了新药申请，作为IDH1突变型胆管癌患者的后线治疗选择。

该项申请基于一项III期临床试验ClarIDHy试验，结果表明，与安慰剂相比，Ivosidenib使IDH1突变型胆管癌患者的死亡风险降低了21%，达到了PFS获益的主要终点，并且OS也得到改善。接受ivosidenib治疗的患者中位OS为10.3个月，而接受安慰剂治疗的患者中位OS为7.5个月（HR 0.79；95%CI 0.56-1.12；单侧P=0.093）。Ivosidenib组的6个月OS率为69%，安慰剂组为57%。两组的1年OS率分别为43%和36%。

05 新药：帕博利珠单抗撤回SCLC适应证申请

3月2日，帕博利珠单抗与FDA协商主动撤回其小细胞肺癌（SCLC）适应证的审批申请，这一过程将在近几周内完成，且对帕博利珠单抗其他适应证无影响。

基于KEYNOTE-158（G组）和KEYNOTE-028（C1组）的ORR和DOR数据，帕博利珠单抗于2019年6月获得FDA加速批准，是否继续批准该适应证取决于上市后是否达到对于OS的主要研究终点。2020年1月公布了针对SCLC适应证的III期验证性试验KEYNOTE-604的研究结果，该结果表明其达到PFS的主要研究终点，但OS的主要终点无统计学意义。

参考资料：

[1]Rafal Dziadziuszko，Matthew G.Krebs，Filippo De Braud，et al.Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer.Journal of Clinical Oncology 0 0：0.Published online March 01，2021.DOI：10.1200/JCO.20.03025

[2]Jyoti Malhotra，Petros Nikolinakos，Ticiana Leal，et al.A Phase I/II Study of Rovalpituzumab Tesirine in Combination With Nivolumab±Ipilimumab in Patients With Previously Treated Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer.Published：February 26，2021.DOI：https：//doi.org/10.1016/j.jtho.2021.02.022.

[3]Erin M.Bertino，Ryan D.Gentzler，Sarah Clifford，et al.Phase IB Study of Osimertinib in Combination with Navitoclax in EGFR-mutant NSCLC Following Resistance to Initial EGFR Therapy(ETCTN 9903).Published：March 1，2021.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-20-4084.

[4]Agios Submits supplemental New Drug Application to FDA for Tibsovo®(ivosidenib tablets)for patients with previously treated IDH1-mutant cholangiocarcinoma.News release.Agios，Inc.March 1，2021.Accessed March 1，2021.https：//bit.ly/3uIKYSV

[5]Merck Provides Update on KEYTRUDA®(pembrolizumab)Indication in Metastatic Small Cell Lung Cancer in the US https：//www.merck.com/news/merck-provides-update-on-keytruda-pembrolizumab-indication-in-metastatic-small-cell-lung-cancer-in-the-us/