Lancet子刊：国内创新药哌罗替尼有望成为HER2阳性乳腺癌替代治疗药物

2020年底，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新发布数据：乳腺癌已取代肺癌成为全世界最常见的癌症。

全球范围内，乳腺癌无论是从发病率还是致死率上，都给人类健康带来了极大的威胁。2020年，全球新确诊乳腺癌病例226万，占新增癌症病人总数的11.7%。这一具有明显性别特征的疾病，居然超过了肺癌、肝癌、胃癌等发病人群更普遍的恶性肿瘤。从癌症导致死亡的人数来看，乳腺癌的情况也不容乐观，排在所有肿瘤的第五位，死亡病人达68.5万人。

乳腺癌是表型多样的异质性疾病，包括数种生物学亚型，其生物学行为各不相同。约有15%的原发性浸润性乳腺癌存在人表皮生长因子受体2HER2)癌基因扩增或过表达，被称为HER2阳性。符合HER2阳性标准的早期乳腺癌女性，其辅助治疗往往为化疗+曲妥珠单抗。

尽管HER2阳性转移性乳腺癌的治疗取得了进展，但对曲妥珠单抗的耐药性不可避免地出现。为此，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头了PHOEBE研究，旨在评估在使用曲妥珠单抗前提下，加用创新药哌罗替尼加卡培他滨的疗效和安全性。结果发表在最新的《柳叶刀》子刊Lancet Oncology杂志上。

该研究是一项开放标签、随机、对照的3期试验，在国内29家医院开展。纳入经病理证实为HER2阳性的年龄在18-70岁的转移性乳腺癌患者。所有患者之前接受过曲妥珠单抗和泰坦类药物治疗的患者。

将参与者随机分配（1：1）接受口服哌罗替尼400 mg+卡培他滨或拉帕替尼1250 mg+卡培他滨治疗。研究的主要终点是根据患者的无进展生存期（PFS）。评估了所有接受至少一剂研究药物的患者的疗效和安全性。这里呈现的结果来自于预先指定的中期分析。

结果显示，2017年7月31日至2018年10月30日期间，267名患者入组并随机分配。134名患者接受哌罗替尼加卡培他滨治疗，132名患者接受拉帕替尼加卡培他滨。其中，中期分析结果显示，哌罗替尼加卡培他滨组的中位PFS显著长于拉帕替尼加卡培他滨组（12.5m vs 6.8m）， 疾病进展或死亡风险显著降低61%（OR=0.39）。

进一步根据曲妥珠单抗治疗情况、HER2扩增、病理分级、转移灶、ECOG 体力状态评分、激素受体状态等，对多个亚组分析，发现得到的PFS结果与上述总体结果相似。

其中，两组最常见的3级以上不良事件是腹泻（哌罗替尼组41[31%]vs拉帕替尼组11[8%]）和手足综合征（22[16%]vs20[15%]）。哌罗替尼组和拉帕替尼组分别有14名（10%）与11名（8%）患者报告了严重不良事件。

综上，该研究表明，与拉帕替尼加卡培他滨相比，哌罗替尼加卡培他滨可显著改善HER2阳性乳腺癌患者无进展生存期，且毒性可控。因此可考虑作为曲妥珠单抗和化疗后HER2阳性转移性乳腺癌患者的替代治疗方案。