2020年肝癌国内新药突飞猛进，陈敏山教授带你纵览最新进展

新年伊始，已经过去的2020年在医学领域也留下了浓墨重彩的一笔，其中，肝癌治疗领域在这一年里亦取得了突破性的进展，众多临床研究结果令人惊喜，诸多新药获批，无论是国内还是全球在晚期肝癌治疗领域都拿出了漂亮的成绩单，呈百花齐放之势。接下来就来看看这些令人瞩目的研究吧！

全球肝癌治疗研究进展神速：靶向+免疫、双免疫群雄竞逐

全球范围内，2020年也带来了许多令人惊喜的联合治疗方案，打破了以往的标准治疗策略，给患者带来了更好的疗效，其中，免疫联合靶向新方案百家争艳，赢得不少疗效新突破，给患者带来了福音。

1 IMbrave150研究：“T+A”更新生存数据，中国人群OS达24个月

IMbrave150是一项在全球多中心III期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”）对比标准治疗用于不可切除肝细胞癌（HCC）患者一线治疗的疗效和安全性。基于IMbrave150研究既往公布的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）分别批准“T+A”组合用于晚期HCC一线治疗，奠定了免疫联合治疗在肝癌一线的地位。

2021年1月12日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上正式报告IMbrave150研究总生存率（OS）最新结果。研究结果显示，“T+A”一线治疗的中位OS为19.2个月，优于标准方案的13.4个月（HR=0.66）。

更令人惊喜的是，在中国亚组分析显示，“T+A”的中位OS达到24.0个月之高，优于标准方案的11.4个月（HR=0.53）。两组的中位无进展生存期（PFS）为6.8 vs 4.3个月，疾病进展风险降低41%（HR=0.59，P＜0.0001）。该结果证实“T+A”可为患者带来PFS和OS的双重获益，是晚期HCC治疗的重大进步。

2 CheckMate-040研究：“O+Y”获批肝癌二线，OS达22.2个月

CheckMate-040是一项多中心、开放标签、多队列、I/II期研究，旨在评估PD-1单抗纳武利尤单抗联合CTLA-4单抗伊匹木单抗（“O+Y”）用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者的疗效。该研究根据用药剂量不同分为A（纳武利尤单抗3mg/kg，q2w+伊匹木单抗3mg/kg，q3w）、B（纳武利尤单抗3mg/kg，q2w+伊匹木单抗1mg/kg，q3w）、C（纳武利尤单抗3mg/kg，q2w+伊匹木单抗1mg/kg，q6w）三组。

最新的数据显示，中位随访时间为46.5个月，A组的中位OS为22.2个月，B组为12.5个月，C组为12.7个月；36个月OS率分别为42%、26%和30%。对OS进行亚组分析发现，乙肝患者、PD-L1阴性患者依然可以从双免治疗获益。三组的ORR为32%、31%和31%。

基于该项研究结果，2020年3月FDA批准“O+Y”用于接受过索拉非尼治疗肝癌的二线治疗。

3 KEYNOTE-524：帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线OS达22.0个月

KEYNOTE-524试验是一项开放、单臂的Ib期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于一线治疗晚期不可切除HCC患者的疗效与安全性，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。结果显示，该方案的ORR达到46%，中位缓解持续时间（DOR）为8.6个月，疾病控制率（DCR）为88%，中位OS为22.0个月。

4 PD-L1单抗联合CTLA-4单抗，一线肝癌治疗OS长达18.7个月

一项研究评估PD-L1单抗度伐利尤单抗（D）联合CTLA-4单抗tremelimumab（T）治疗晚期肝细胞癌的疗效、耐受性和生物学活性。研究结果（T300+D组 vs T75+D组 vs单药D组 vs 单药T组）显示，中位OS为18.7 vs 11.3 vs 11.7 vs 17.1个月；ORR为22.7% vs 9.5% vs 9.6% vs 7.2%；3/4级不良反应为35.1% vs 24.4% vs 17.8% vs 42.0%。

2020国内数据亮眼夺目，众多新方案齐心攻破中国肝癌难题

2020年是国内肝癌领域集中发力的一年，不仅迎来了阿帕替尼、多纳非尼、卡瑞利珠单抗这类疗效不输进口药物的新药，此外许多临床研究登上了例如美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等国际会议舞台，可见2020年国内肝癌治疗成果斐然。

1 卡瑞利珠单抗获批肝癌二线，打开国内肝癌免疫治疗时代

卡瑞利珠单抗于2020年3月4日获得我国药品审评中心（CDE）评审通过，批准用于HCC二线治疗。2020年2月，《柳叶刀-肿瘤学》杂志发表了卡瑞利珠单抗二线治疗的Ⅱ期临床研究。对接受过系统性治疗失败或不耐受的晚期HCC患者，并且在入组患者基线状态更差的情况下（合并HBV感染、BCLC C期和三线甚至四线治疗的患者比例较高），采用卡瑞利珠单抗进行二线及以上治疗仍然取得了与其他PD-1单抗相似的疗效：ORR为14.7%，DCR为44.2%，6个月的生存率74.4%，中位OS达到了13.8个月。卡瑞利珠单抗作为国产PD-1，疗效比起国外的PD-1单抗也毫不逊色，近期被纳入医保之后患者的经济负担也将得到缓解。

2 ZGDH3研究：国产新药多纳非尼一线治疗取得佳绩，亮相国际舞台

ZGDH3研究是中国首个完成的、用于评估国产靶向新药多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的II/III期的临床试验，共入组了668例中国患者。2020ASCO大会上，该研究公布了结果。结果表明，主要终点OS多纳非尼组优于索拉非尼组（12.1 vs 10.3个月，p=0.0363）。次要终点包括PFS、ORR以及DCR，统计学上没有达到显著差异。

3 ORIENT-32研究：信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物

在2020年11月ESMO-Asia会议上发布了ORIENT-32研究结果，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌，联合治疗组中位OS值尚未达到，索拉非尼组为10.4月（HR=0.569）；联合治疗组中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P＜0.0001）。在关键的亚组数据中，信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物的OS和PFS都优于索拉非尼。

4 RESCUE研究：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼

RESCUE研究是一项非随机、开放、多中心、II期研究，是在高HBV感染比例人群中进行的评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗中晚期HCC疗效和安全性的研究，纳入了170例未经治疗（n=70）的或一线靶向治疗无效（n=120）的晚期HCC患者。

研究结果显示，一线治疗ORR为34%（RECIST评估），二线治疗ORR为23%（RECIST评估）；中位PFS：一线治疗为5.7个月，二线治疗为5.5个月。中位OS：一线治疗为20.3个月，9个月生存率为86.7%，12个月生存率为74.7%，18个月生存率为58.3%；二线治疗中位OS暂未达到，9个月生存率为79.1%，12个月生存率为68.2%，18个月生存率为56.4%。

5 AK105联合安罗替尼一线治疗晚期HCC

2020 ASCO会议上公布了penpulimab（AK105）联合抗血管生成药物安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的临床疗效和安全性数据，并在ESMO-Asia会议上更新结果。研究结果表明，所有患者的ORR为24%，DCR为84%。mTTP（疾病进展中位时间）为8.8个月；6个月TTP率为59.8%；mOS未达到，6个月OS率为91.6%。

2021已经到来，在过去的一年里肝癌治疗取得了突破性进展，我们也期待，在接下来的时间里将会看到更多的药物和临床研究给患者带来更好的疗效，延长患者的生存时间，提高患者的生存质量。