主旨报告 | 雷群英：代谢异质性，肿瘤发生发展的“幕后凶手”

目前，慢性病已经成为危害全球公共健康的主要问题，其中对健康产生影响最大的疾病风险来源于代谢疾病，整体来看，高血脂、高血压、高血糖和高胆固醇症在2019年导致全球总健康损失了20%，比20年前提升了近一倍。代谢疾病发病率的上升，让全球疾病负担越来越重。我们都知道肥胖、高血脂、高血压、高血糖和心血管疾病属于代谢性疾病，殊不知，肿瘤也属于代谢性疾病。

著名的科学家奥托·瓦博格发现：即便在氧气充足的情况下，肿瘤细胞也会优先使用糖酵解，这个发现被成为“瓦博格效应”。而经过近百年的研究，瓦博格效应已不局限于糖代谢的异常，而是涵盖了多种代谢的异常。

在由中国抗癌协会主办，中山大学肿瘤防治中心、广东省抗癌协会承办，国际抗癌联盟、中国整合医学发展战略研究院、中国工程院医药卫生学部协办的2020中国肿瘤学大会（CCO）主旨论坛上，中国细胞生物学协会细胞代谢分会主席、复旦大学雷群英教授为我们解释了基于代谢异质性的肿瘤治疗新策略。

中国细胞生物学协会细胞代谢分会主席、复旦大学雷群英教授

肿瘤的核心特征是代谢重编程

大流行病学数据表明，肥胖等代谢异常与肿瘤的发生发展高度相关。

异柠檬酸脱氢酶是参与细胞能量代谢的三羟酸循环中的限速酶，异柠檬酸脱氢酶IDH1/2突变会导致alpha-酮戊二酸（参与生物体内三羧酸循环，生成氨基酸）生成降低，而肿瘤代谢物2-HG的积累会造成组蛋白甲基化的异常，从而导致肿瘤的发生。这一过程凸显了代谢异常先于肿瘤发生发展。

此外，代谢异常不仅导致肿瘤细胞的代谢重编程，代谢物还会通过不同的代谢信号通路来对微环境进行重塑，从而协同来促进肿瘤的发生发展。

综合上述发现，我们可以知道肿瘤的发生发展会导致代谢重编程，代谢异常先于肿瘤发生发展。因此代谢异常是肿瘤发生的关键因素之一。

例如首款IDH2（异柠檬酸脱氢酶）的抑制剂已在2017年被FDA批准，可明显延长急性髓性白血病患者的中位生存期。

胰腺癌代谢的高度异质性

为了更好的解释代谢异常在肿瘤发生发展中的作用，雷群英教授以胰腺癌为例，分享了其团队在研究中发现的成果。

胰腺癌被称为“癌症之王”，诊断和治疗都比一般常见癌症要难，据数据显示，胰腺癌的五年生存率仅为9%。而由于缺乏早期诊疗的靶点，大部分胰腺癌一经诊断即是晚期。

雷群英教授团队在研究中发现，在胰腺癌早期，去乙酰化酶SIRT2通过表达来调控乳酸脱氢酶A，促进糖酵解，导致胰腺癌的发生。但由于胰腺导管癌KRAS突变率大于90%，一旦获得了KRAS突变，肿瘤代谢特征便会依赖于谷氨酰胺代谢。

此外，美国Lewis C. Cantley团队发现，非经典的谷氨酰胺通路会促进胰腺癌的发展，而在胰腺癌发生发展中存在氧化应激（ROS）的失调。

雷群英教授团队则发现，ROS可抑制精氨酸甲基化酶CARM1，而CARM1又抑制MDH1的活性，因此ROS会激活非经典的谷氨酰胺代谢来促进胰腺癌细胞生长。

流行病学研究发现，胰腺癌病人在诊断为胰腺癌的5-10年之间，血浆中的支链氨基酸（BCAA）会有所升高，而BCAT1/2催化支链氨基酸代谢的第一步，就是把支链氨基酸转变成相应酮酸。

雷群英教授团队也在KPC（Kras，p53双突变小鼠）中发现BCAA上调，那么，其在胰腺癌中的作用及机制是什么呢？带着问题，团队继而在KC（胰腺组织Kras突变小鼠）中发现了BCAT2在PanIN中明显升高，支链氨基酸的水平也明显升高；KC、KPC和临床样品中BCAT2的表达水平也明显升高，而胰腺组织特异性敲除BCAT2显著抑制了KC的病理进程。

BCAA剂量依赖促进KC小鼠来源的类器官生长， BCAT2抑制剂显著抑制类器官的生长，而添加酮酸和核酸回补表型，表明BCAT2介导的BCAA分解代谢对PDAC至关重要。

雷群英教授团队对临床样品分型发现，KRAS突变和BCAT2呈明显正相关。KRAS抑制BCAT2的228位点磷酸化，会阻断其泛素化降解，从而稳定BCAT2。

更为重要的是BCAT2的抑制剂能够显著改善其病理分期，从PanIN 3期延缓到1期；低支链氨基酸饮食干预也会显著抑制KC PanIN和KPC PDAC进展。

因此，通过研究我们可以知道，在KC早期用抑制剂或低支链氨基酸饮食干预能明显抑制PDAC的发生发展。

胰腺癌病情发展迅速，短时间内便可能发展到恶病质，导致患者身体状态极速变差。在这种恶劣环境中，部分肿瘤细胞为了获得生存优势，会发生自噬降解，增加氨基酸分子的释放，继而被星状细胞吸收，并促进星状细胞分泌丙氨酸来促进胰腺癌发展。

此外，在营养应激的情况下，胶原来源的脯氨酸会被胰腺癌细胞利用，进而促进胰腺癌细胞的生长。

雷群英教授提醒：

1.不同类型的肿瘤细胞代谢也有所不同；

2.肿瘤发生发展不同阶段其肿瘤细胞代谢也不同；

3.同种肿瘤不同亚型的肿瘤细胞代谢也会有差异表现；

4.肿瘤中不同的细胞类型其肿瘤细胞代谢是不同的。

因此，肿瘤细胞代谢的异质性具有高度的时空动态瞬时性，需要多学科多尺度深度的交叉融合。