个体化治疗儿童白血病

　　北京世纪坛医院举办了“2007中德儿童血液、肿瘤化疗论坛”，来自德国儿童血液、肿瘤协作组急性淋巴细胞白血病合作项目的专家及北京大学人民医院、首都儿童研究所等北京地区十几家医院和上海、广州、郑州等地的医院儿童血液、肿瘤专家们参加了论坛，并就国内外在儿童血液、肿瘤疾病的临床研究和治疗中的热点问题进行了讨论。

　　降低化疗相关性死亡率是提高儿童白血病治愈率的关键

　　急性白血病占儿童恶性肿瘤的首位。近二十年来，随着医学技术的发展，儿童白血病，尤其是儿童急性淋巴细胞白血病已成为可以治愈的恶性肿瘤，也是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤之一。目前，国内外在儿童急性淋巴细胞白血病治疗中所采用的化疗方案诱导缓解率达到95%，五年无病生存率达70%。

　　儿童白血病的治疗方法主要是以化疗为主，只有少数高危患者需要放疗或造血干细胞移植治疗。化疗的原则是多药联合和多疗程治疗。由于化疗药物在杀伤白血病细胞的同时也对正常细胞造成一定程度的伤害，患儿在接受化疗时，会因白细胞、血小板、红细胞下降，继发各种严重感染、出血、贫血、休克甚至死亡。有研究认为：过度强烈的化疗未必能真正提高治愈率，反而会增加治疗相关性死亡率和继发第二肿瘤等危险。因此，基于白血病临床危险度分型的治疗，是降低化疗相关性死亡率的关键。

　　药物敏感性监测和血清药物浓度监测下的个体化治疗

　　在白血病诱导缓解期，首先对患儿进行临床危险度分型。北京世纪坛医院儿童血液肿瘤科在初诊时临床危险度分型的基础上，进一步通过实验室检测，分析肿瘤细胞体外药物敏感程度，并根据药物敏感性，修正临床危险度分型，从而合理选择化疗药物，确定治疗方案强度，实施个体化治疗。这种个体化治疗技术不仅避免了标危白血病患儿因耐药使得化疗强度不足，在诱导缓解后容易复发，而且可以避免高危白血病患儿因“过强”化疗导致药物毒性死亡。

　　临床研究和实践已经证明：防治中枢神经系统白血病，减少髓外复发的必选药物是氨甲喋呤(MTX)，而MTX毒副作用的严重程度与用药剂量、MTX血清浓度及持续时间相关。在患儿接受高剂量氨甲喋呤(HDMTX)+拮抗剂4氢亚叶酸钙(CF)化疗时，通过检测血清中MTX浓度，根据MTX给药后0小时及48小时血药浓度，来确定患儿实际治疗所需的MTX剂量和CF组织解救的给药剂量和次数，既降低了化疗相关毒副作用的发生，也节省了化疗费用。

　　左旋门冬酰胺酶(L-ASP)是目前国内外治疗儿童白血病首选的、有效的、不能缺少的药物之一。白血病细胞是依赖宿主提供其生长必需的氨基酸门冬酰胺(ASN)，L-ASP的作用就是将白血病细胞中的Asn水解成氨和门冬氨酸，从而抑制肿瘤细胞增殖。但是L-ASP含有内毒素，可引起发热、肝功能异常、胰腺炎、高血糖、过敏性休克及血栓、脑梗塞，肺出血等严重的毒副作用。因此，为了降低L-ASP的毒副作用，目前国内外各种化疗方案普遍采用的方法是：在诱导缓解期和强化期每天或隔天肌肉或静脉注射L-ASP5000～10000u/m2/次，共7～10次的序贯用药方式。

　　微量残留白血病(MRD)监测下的个体化治疗

　　微量残留白血病(MRD)是指白血病完全缓解后，虽然骨髓中原始幼稚细胞<5%，但体内仍可能残留白血病细胞，当残留量超过104时就称为MRD。研究已证明MRD是导致白血病复发的独立危险因素。目前主要有三种实验室技术监测MRD:流式细胞术(FCM)、免疫分析、Ig基因或TCR基因重排的PCR检测以及融合基因的PCR检测。

　　北京大学人民医院血液科开展的MRD定量技术与定性PCR监测MRD相比,定量PCR监测MRD的动态变化更有价值，敏感度高、特异性强。通过监测化疗过程中患者MRD的动态变化,能够及时评价治疗反应，早期预测复发,随时调整化疗方案，适时针对患儿提供恰当的个体化治疗，在临床治疗中获得更高的无病生存率。