最新一波！近期美国FDA批准的抗肿瘤药物大盘点！

　　3月27日，美国FDA批准度伐利尤单抗联合依托泊苷+卡铂或顺铂作为广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗方案；

　　4月8日，美国FDA批准康奈非尼与西妥昔单抗联合治疗BRAF V600E突变阳性、先前治疗后病情进展的转移性结直肠癌患者；

　　4月15日，美国FDA批准了丝裂霉素凝胶作为治疗低级别上尿路上皮癌的首个药物；

　　4月17日，美国FDA批准HER2特异性抑制剂妥卡替尼（Tucatinib）与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，用于治疗手术无法切除或转移性经治的晚期HER2阳性乳腺癌患者；

　　4月17日，美国FDA批准Pemigatinib用于治疗复发且不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌。

　　4月22日，美国FDA批准Sacituzumab govitecan-hziy 用于治疗转移性三阴性乳腺癌患者。

　　一、度伐利尤单抗联合含铂化疗方案用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗

　　2019年12月，度伐利尤单抗曾获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

　　2020年3月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准度伐利尤单抗（Durvalumab）联合依托泊苷+卡铂或顺铂作为ES-SCLC患者的一线治疗方案[1]。

　　SCLC是一种侵袭性强、生长迅速的肺癌类型，尽管最初对含铂化疗反应性很高，但会很快出现复发和进展，后续治疗缺乏有效的治疗方案。接受EP（依托泊苷联合铂类）治疗的SCLC患者通常在治疗后6个月内复发，中位总生存（OS）约为10个月。

　　该治疗方案的批准是基于随机对照、多中心、III期临床试验CASPIAN （NCT03043872）的研究结果。研究结果显示，与单纯化疗组（依托泊苷+卡铂或顺铂）相比，度伐利尤单抗联合化疗组患者死亡风险显著降低27%（HR=0.73，95%CI：0.591-0.909，p=0.0047），OS显著延长（中位OS：13.0个月 vs 10.3个月）。此外，在客观缓解率（ORR）方面，度伐利尤单抗联合化疗组为68%（95% CI： 62%-73%），单独化疗组为58%（95% CI： 52%-63%）。

　　度伐利尤单抗是又一个在ES-SCLC治疗中显示出持续抗肿瘤作用的免疫抑制剂。此次度伐利尤单抗药物的批准进一步给SCLC患者带来生存延长的希望。

　　二、康奈非尼与西妥昔单抗联合治疗BRAF V600E突变阳性的结直肠癌患者

　　2020年4月8日，美国FDA批准康奈非尼（Encorafenib）与西妥昔单抗（Cetuximab）联合治疗BRAF V600E突变阳性、先前治疗后病情进展的转移性结直肠癌（CRC）患者[2]。此次批准是基于BEACON CRC试验的结果，这是一项专门研究先前治疗过且BRAF V600E突变阳性、转移性结直肠癌患者的Ⅲ期临床试验。

　　在全球范围内，结直肠癌是男性第三大常见的癌症类型，女性第二大常见的癌症类型。BRAF V600E突变是最常见的BRAF突变类型之一，患有BRAF V600E突变的结直肠癌患者的死亡风险是野生型BRAF的两倍以上[3]。

　　多中心、随机对照的BEACON CRC临床试验（NCT02928224）研究结果显示，康奈非尼+西妥昔单抗联合治疗组患者的中位OS为8.4个月，而对照组（伊立替康+依瑞替康）为5.4个月（HR=0.52， 95％CI： 0.39-0.70；P <0.0001）。康奈非尼+西妥昔单抗联合治疗组患者的中位无进展生存期（PFS）为4.2个月，而对照组仅为1.5个月（HR =0.40， 95% CI： 0.31-0.52; p< 0.0001）。

　　三、FDA批准首个治疗低级别尿路上皮癌药物——丝裂霉素凝胶

　　2020年4月15日，美国FDA批准了丝裂霉素凝胶作为治疗低级别上尿路上皮癌（UTUC）的首个药物。丝裂霉素凝胶是一种烷基化药物，可以抑制DNA转录成RNA，阻止蛋白质合成，从而抑制癌细胞的增殖[4]。

　　UTUC是指在肾脏或输尿管上尿路部位的尿路上皮细胞出现癌变，是最常见的膀胱癌种类之一。UTUC可以阻塞输尿管或肾脏，导致患者出现肿胀、感染和肾功能损害。虽然低级别UTUC发病率不高，但在美国每年有6000-8000名新患者受低级别UTUC困扰。低级别UTUC没有侵袭性，很少从肾脏或输尿管扩散，但经常在治疗后出现复发。

　　FDA对丝裂霉素凝胶的批准是基于OLYMPUS III期临床试验的阳性结果。该研究结果显示，纳入的71例低级别UTUC患者中有41例（58%）在每周一次的丝裂霉素凝胶治疗后完全缓解，而且在达到完全缓解的这41例患者中有19例（46%）在12个月时仍保持完全缓解。

　　四、FDA批准妥卡替尼（Tucatinib）二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌

　　2020年4月17日，美国FDA批准HER2特异性抑制剂妥卡替尼（Tucatinib）与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，用于治疗手术无法切除或转移性经治的晚期HER2阳性乳腺癌患者[5]。

　　妥卡替尼的批准是基于HER2CLIMB临床试验的数据。HER2CLIMB是一项随机、双盲、安慰剂对照、阳性药物对照的临床试验，在局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌患者中开展，将妥卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案与曲妥珠单抗和卡培他滨用药方案进行了对比。

　　研究结果表明，与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，妥卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨方案表现出更优的疗效，将疾病进展或死亡风险显著降低了46%，中位PFS分别为7.8个月 vs 5.6个月（HR=0.54，95%CI： 0.42-0.71，p＜0.00001）。而且妥卡替尼联合治疗明显延长患者的OS，中位OS分别为21.9个月 vs 17.4个月，死亡风险降低34% （HR=0.66，P=0.005）。

　　妥卡替尼是一种口服生物有效的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对HER2具有高度选择性，对EGFR无明显抑制作用。妥卡替尼作为单一药物、联合化疗及其他HER2靶向药物（如曲妥珠单抗）已显示出明显的抗肿瘤活性。此前，妥卡替尼已被FDA授予治疗乳腺癌脑转移患者的孤儿药资格。此次批准使妥卡替尼成为治疗HER2阳性转移性乳腺癌一个有价值的药物补充。

　　五、 首个治疗复发且不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌的靶向药物Pemigatinib获批

　　2020年4月17日，美国FDA批准Pemigatinib用于治疗复发且不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌。Pemigatinib是第一个被FDA批准用于此适应证的靶向治疗药物[6]。

　　胆管癌是一种发生于胆管的罕见癌症。根据其解剖起源部位可以分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。其中10%-16%肝内胆管癌患者会出现FGFR2基因融合或重排，并与肿瘤细胞增殖、迁移和血管生成密切相关。胆管癌患者通常在诊断时已处于疾病晚期，联合化疗是目前标准的初始治疗方法，但疗效有限，患者预后差。

　　Pemigatinib是成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1/2/3激酶抑制剂，此次获得FDA批准是基于FIGHT-202研究的数据。FIGHT-202 （NCT02924376）是一项II期、多中心、开放性、单臂研究，旨在评价Pemigatinib在既往接受过治疗且FGFR2基因融合或重排已明确的局部晚期或转移性胆管癌成人（年龄 ≥ 18岁）患者中的安全性和疗效。

　　研究结果显示，在纳入的107例患者中，携带FGFR2基因融合或重排患者应用Pemigatinib单药治疗的总体缓解率为36%，其中完全缓解的患者占2.8%，部分缓解的患者占33%。在38名有治疗反应的患者中，24名（63%）有持续6个月或更长时间的反应，7名（18%）有持续12个月或更长时间的反应。该研究观察到的疗效结果具有临床意义，并且对于携带FGFR2基因融合和其他重排的肿瘤患者的总体获益评估是有利的。

　　基于以上结论，Pemigatinib被FDA批准用于复发且不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌治疗的药物。此适应证是根据患者总体缓解率和缓解持续时间的阳性结果通过加速审批程序被批准的。

　　六、Sacituzumab govitecan-hziy获FDA批准用于治疗难治性转移性三阴性乳腺癌

　　2020年4月22日，FDA加速批准了Sacituzumab govitecan-hziy 用于治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者[7]。

　　在既往接受过治疗、疾病出现进展的转移性三阴性乳腺癌患者中，后续可选用的治疗药物很少，而且标准化疗的缓解率低，患者预后差。Sacituzumab govitecan-hziy是一种新型的抗体-药物偶联物，是将人源化单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂（SN-38）相结合，人源化单克隆抗体可靶向作用于人滋养层细胞表面抗原2（Trop-2），而Trop-2是在三阴性乳腺癌细胞中高表达的一种细胞表面糖蛋白。因此Sacituzumab govitecan-hziy可将高浓度SN-38直接输送到肿瘤细胞中，从而达到杀伤肿瘤的目的。

　　Sacituzumab govitecan-hziy的获批是基于IMMU-132-01 (NCT 01631552)临床研究的数据。IMMU-132-01是一项多中心、单臂研究，纳入了108例转移性三阴性乳腺癌患者，这些患者均为之前至少接受过两种其他可用疗法治疗失败的，该研究主要观察指标为ORR（客观缓解率）。

　　研究结果显示，患者的ORR为33.3% (95% CI： 24.6-43.1)，中位缓解持续时间为7.7个月(95% CI： 4.9-10.8)，Sacituzumab govitecan-hziy药物的应用能够明显延长难治性转移性三阴性乳腺癌患者的生存。FDA根据该试验中患者ORR和缓解持续时间的阳性结果加速批准了Sacituzumab govitecan-hziy用于难治性转移性三阴性乳腺癌这一适应证。