氟尿嘧啶类药物化疗后致5人死亡！可能与这个酶相关

　　5-Fu（5-Fluorouracil，5-氟尿嘧啶）是广泛应用于包括头颈部肿瘤、乳腺肿瘤、消化道肿瘤在内的多种恶性肿瘤的化疗药物，2019年，法国和英国相继发生了5起氟尿嘧啶类药物全身化疗后引起的死亡事件。这些患者的死因与该药代谢相关的一种酶相关——DPD（dihydropyrimidine dehydrogenase，二氢嘧啶脱氢酶）。

　　DPD是5-Fu体内代谢的起始酶和限速酶，80%-90%的5-Fu在肝脏经DPD代谢生成二氢氟尿嘧啶后被排出体外，DPD与5-Fu的疗效、体内代谢效率及毒性反应等密切相关。前文所述的这些化疗后死亡的患者，被怀疑体内存在DPD酶缺陷，因而导致5-Fu在体内蓄积，最终因药物毒性而死亡。事后，这些患者的家属谴责医院没有在化疗前进行药物敏感性检测。这些事件也引起一些质疑：DPD酶检测是否应该纳入常规的肿瘤临床化疗实践中？

　　今天，我们就来聊聊氟尿嘧啶类药物与DPD的这些事儿。

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　　欧洲药品管理局最新公告：使用氟尿嘧啶类药物化疗前需进行DPD检测

　　就在今年3月13日，欧洲药品管理局（European medicines agency， EMA）发出最新公告提出：癌症病人在接受全身性氟尿嘧啶类（包括在体内代谢后能产生氟尿嘧啶的药物，如：卡培他滨、替吉奥等）化疗药物前，需进行DPD检测，以保证化疗的安全性和有效性，有利于制定合理的个体化化疗方案，而对于需要局部使用氟尿嘧啶类药物的患者，则不必要进行DPD检测。

　　欧洲药物警戒风险评估委员会（Pharmacovigilance risk assessment committee， PRAC）指出，可以通过检测血液中尿嘧啶的浓度，或者检测DPD相关基因的突变情况，来评估个体DPD的水平。对于DPD功能障碍的病人，合理减少氟尿嘧啶类化疗药物剂量，可以有效避免严重的、可能威胁生命的毒性作用，但是具体的减少剂量标准指南还没有建立。

　　对于抗严重真菌感染的药物氟胞嘧啶，PRAC指出，虽然氟胞嘧啶在体内可以代谢产生氟尿嘧啶，但是为了避免病情被延误，不需要进行用药前的DPD检测。对于已知有完全DPD功能障碍的病人，要避免使用氟胞嘧啶，而对于已知有部分DPD功能障碍的病人，使用氟胞嘧啶后如果出现严重毒副作用，要及时停药。

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　　是否应常规进行DPD检测仍存在争议

　　但是，学界对于氟尿嘧啶类化疗药物使用前是否需要进行DPD检测有着不同的意见。

　　牛津大学癌症和血液学中心的David Kerr教授认为，对于在胚系基因检测中已发现有明显DPD缺陷的病人，应该减少50%的化疗药物用药剂量并进行密切的随访。

　　另一位英国专家、Buckingham癌症医学中心的Karol Sikora教授却反对进行常规的DPD检测，他认为DPD多态性并不是影响药物敏感性的唯一因素，还有许多其他因素在相互制衡。即使有基因组学检测的证据，也不能认为所有异常的DPD基因都会引起较高的药物毒性。

　　Karol Sikora教授指出，只有不到10%的病人可能出现严重的问题，而只有大约1%的病人需要治疗，减少剂量或者其他治疗措施（例如使用尿苷三乙酸酯这种解毒剂）是需要的，但没有必要对所有病人进行全面监测。另外，还有一些美国的肿瘤学专家也指出，不需要进行常规的DPD检测

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　　我国患者DPD功能缺陷常见吗？到底如何检测？

　　DPD功能缺陷在不同人种中的发生率有一定差异，在高加索人种中，DPD功能部分异常发生率约3%-5%，而在亚洲人种中只有0-0.7%。

　　一项针对我国汉族人群外周血DPD活力的研究发现，外周血DPD活力与年龄呈负相关，与性别无关；当个体肝肾功能异常时，外周血DPD活力降低，怀孕会引起DPD活力的升高。临床上可以通过测定DPD活性来预测嘧啶类化疗药物的疗效和毒性，但由于受时辰节律及治疗等因素的影响，难以客观准确测量酶活性。此时，基因检测是优先推荐的检测方法。

　　DPYD是编码DPD的基因，位于染色体1p22上，全长约950kb，共包括23个外显子。DPYD基因多态性包括重复、缺失、插入以及单核苷酸多态性（SNP），其中以SNP最为常见。2015年一项在亚洲开展的针对DPYD突变的Meta分析结果显示：DPYD*5突变在中国人群的突变频率能达到20%以上，DPYD*9A突变在中国人群的突变频率为7.04%，而没有检测到西方常见的DPYD*2A突变。这几种检测到的多态性位点均与氟尿嘧啶类药物的化疗毒性相关。

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　　DPD检测的临床意义

　　目前我国学者普遍认为，5-Fu化疗前进行DPD检测的临床意义主要包括以下几点：

　　①预测5-Fu化疗的敏感性：肿瘤组织中DPD的活性与5-FU化疗的敏感性呈负相关，检测DPD有助于判断病人对5-Fu化疗的敏感程度；

　　②预测5-Fu化疗的毒性：DPD的检测有助于确定用药剂量，避免剂量过大引起的化疗毒性；

　　③作为联合用药的依据：5-Fu联合DPD抑制剂（如：吉美嘧啶、5-乙炔基尿嘧啶）可提高化疗疗效，部分复方制剂（如：替吉奥）已获得显著的临床疗效；

　　④利用生理节律进行时辰化疗：DPD活性具有生理节律性，一般情况下，在凌晨1点最高，下午13点最低，在DPD较低的时段进行化疗可以提高疗效；

　　⑤研究不同组织中DPD的活性：有相关的研究发现DPD活性在肿瘤组织及正常组织中的差异很大， 且两者间无相关性。正常组织中DPD活性过低， 会引起5-Fu在体内蓄积， 增加5-Fu的毒性， 而在肿瘤中DPD活性过高，会加速5-Fu在体内的代谢，降低化疗疗效。

　　关于是否应该常规在氟尿嘧啶类药物全身化疗前进行DPD检测，我国各类肿瘤临床诊疗指南中尚未有明确的定论，但是对于已知有DPD功能障碍的病人，应谨慎用药，密切随访，避免严重化疗毒副作用的发生。