曙光初现！郝纯毅教授盘点2019胰腺癌药物治疗进展

　　胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤，近年来其发病率及病死率呈现出逐渐升高的趋势，预计至本世纪30年代末，其病死率或将跃居成为肿瘤相关死亡第2位。既往观点认为“单纯外科手术”是唯一可能治愈胰腺癌的治疗方式，但由于肿瘤起病隐匿以及复杂的解剖学毗邻，导致胰腺癌总体手术切除率低、术后复发或转移发生率高，患者的远期预后其实并不理想，总体的5年生存率仅为5%。

　　为改善这种情况，同时得益于化疗、放疗、免疫治疗等多种治疗方法的发展，近10年来，一种新的多学科团队联合下的"综合诊疗"模式逐渐动摇并取代了以往的“单纯手术”模式。新模式下的胰腺癌治疗，提倡以疗效为导向，以循证医学为基础，采取多学科、多模式、多手段联合的方式，为患者早期制订个体化、规范化、连续性的综合治疗方案，最大程度地使患者生存获益。在各种治疗方法中，药物治疗的进展最为显著，本文将从以下几方面对2019年胰腺癌治疗领域中药物治疗相关进展进行总结。

　　一

　　可切除胰腺癌（RPC）新辅助治疗

　　进展1

　　JSAP-05研究（ASCO，2019）共纳入362例RPC患者，随机分为新辅助治疗组（吉西他滨+替吉奥，GS）和直接手术组。主要研究终点为总生存时间（OS），两组分别为36.7个月和26.6个月（P=0.015）。

　　新辅助化疗组在围术期安全性方面与直接手术组相当，两组在手术时间、术中失血、术后并发症发生率以及围手术期死亡率上均无显著性差异。与直接手术组相比，新辅助化疗组原发肿瘤中活肿瘤细胞显著减少（p<0.01），病理性淋巴结转移明显减少（59.6% vs 81.5%；p<0.01），随访期中肝转移发生率明显降低（30% vs 47.5%；p<0.01）。

　　■ 点评

　　考虑到术后较高的局部复发率和远处转移率，同时借鉴了其他恶性肿瘤治疗成功的经验，NCCN指南已经明确推荐针对具有高危因素RPC患者开展新辅助化疗。但针对整体RPC患者是否需要行新辅助化疗尚无定论。

　　本研究是一项前瞻性、多中心、随机对照3期临床研究，其结果显示GS新辅助化疗方案可显著延长RPC患者的生存率，且并不增加手术难度及术后并发症发生率。GS方案在晚期胰腺癌中并不常用，而奥沙利铂+伊利替康+氟尿嘧啶（FOFLRINOX）和白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨（AG）方案显示出更好的疗效，因此理论上后两种方案在RPC新辅助治疗中的作用可能更大，值得开展更进一步的研究。

　　进展2

　　NEONAX研究（ASCO，2019）计划入组166例RPC患者，随机分为AG新辅助化疗组和直接手术组，主要研究终点为18个月的无病生存（DFS），次要研究终点是3年OS和DFS，新辅助治疗期间的进展，R0/R1切除率和生活质量。

　　中期结果显示，已入组48例患者，AG新辅助化疗组中有2例患者术中发现术前影像学不可见的肝转移，而直接手术组中未发现肝转移。AG新辅助化疗组术后胰瘘和腹腔感染的发生率为15%，在数值上略高于直接手术组的9.5%。两组患者的术后腹腔感染率和术后60天死亡率相当。

　　■ 点评

　　在NEONAX研究仍在进行中，AG方案作为RPC新辅助治疗的有效性尚不明确。虽然中期结果显示有8%的接受AG新辅助化疗方案的患者由于术中意外发现肝脏转移灶而未能进行切除手术，但目前并不能得出AG新辅助治疗会降低RPC患者手术切除率的结论。相反，该现象提示我们通过适当延长新辅助治疗时间有可能筛选出部分存在肝脏微转移患者，从而避免不必要的探查手术。此外，AG新辅助化疗方案虽然有可能会提高术后胰瘘的发生率，但并不增加围术期死亡风险。

　　二

　　临界可切除胰腺癌（BRPC）/局部进展期胰腺癌（LAPC）新辅助治疗

　　进展1

　　2019年ASCO上报道了一项回顾性研究结果，旨在初步探讨FOLFIRINOX方案在BRPC/LAPC新辅助治疗中的作用。总共纳入163例BRPC/LAPC患者，52例患者接受平均3.5个周期FOLFIRINOX方案新辅助化疗，另一组患者只接受术后吉西他滨单药辅助治疗。

　　结果显示两组患者的中位DFS为18.6个月 vs 12个月（p=0.022），中位OS为35.4个月 vs 21.8个月（p=0.005），3年DFS率为17% vs 11%（p=0.02），3年OS为46% vs 22%（p=0.001）。两组患者在R0切除率上虽无统计学差异（p=0.2），但在数值上FOLFIRINOX新辅助化疗组较单纯术后辅助治疗组高出约10%（51.9% vs 40.4%）。此外FOLFIRINOX组中肿瘤T分期、淋巴结转移率以及周围神经受侵率均低于对照组。

　　■ 点评

　　在转移或辅助化疗的胰腺癌患者中FOLFIRINOX已经证明与吉西他滨比较能显著提高OS，但在BRPC/LAPC新辅助治疗中的作用尚不清楚。本研究的结果显示mFOLFIRINOX新辅助化疗比术后辅助吉西他滨化疗可以提高R0切除率，并明显改善患者预后。更高水平的临床研究有待进一步开展。

　　进展2

　　NEOLAP研究（ESMO，2019）共纳入168例LAPC患者，随机分为AG新辅助治疗组和AG序贯FOLFIRINOX治疗组。结果显示两种方案的有效性和安全性相当，手术转化率、围手术期死亡率、中位无进展生存（PFS）以及中位OS分别为30.6%、0%、7.9个月、17.2个月 vs 45.0%、4.8%、9.7个月、22.5个月。两种诱导化疗方案均可耐受，且与已知安全性特征一致。此外无论任何方案，能够转化成功并顺利进行R0/R1切除的患者，其中位OS显著高于未切除的患者（27.4个月 vs 14.2个月；P<0.0035）。

　　■ 点评

　　NCCN指南推荐对BRPC/LAPC采用FOLFIRINOX或AG方案进行新辅助化疗，旨在提高R0切除率，降低局部复发率和远处转移率。两种方案的优劣性尚无定论。NEOLAP是一项II期前瞻性、多中心、开放性、随机试验，也是第一个对比AG和AG序贯FOLFIRINOX作为LAPC诱导化疗的前瞻性随机试验。其结果显示两种方案能够使至少30%的LAPC患者重新获得R0/R1切除的机会，改善预后。

　　虽然两种方案在主要及次要研究终点均未显示出统计学差异，但AG序贯FOLFIRINOX组在转化率和中位OS的数值上仍体现出较大优势，有待扩大样本量后进一步分析。该研究结果为具体新辅助治疗方案的选择提供了循证医学证据。

　　三

　　胰腺癌切除术后辅助治疗

　　进展

　　基于2016年MPACT研究结果，暨在转移性胰腺癌中AG方案与吉西他滨单药相比，总生存时间（OS）显著延长（中位OS，8.7个月 vs 6.6 个月；P<0.001）。2019年ASCO上报道了AG方案与单药用于RPC患者术后辅助化疗的疗效和安全性结果。

　　结果显示，共纳入866例胰腺癌根治术后患者，中位随访时间为38.5个月，主要研究终点为独立评价的DFS，两组无统计学差异(19.4个月 vs 18.8个月，P=0.1824)。次要研究终点包括研究者评估的DFS和中位OS，数据显示联合治疗组较单药治疗组均有统计学差异(DFS：16.6个月 vs 13.7个月，P=0.0168；OS：40.5个月 vs 36.2个月，P=0.045)。

　　在随后的ESMO上报道了亚组分析的结果，在具有预后不良特征的患者中，AG组患者的中位OS在数字意义上长于吉西他滨单药组患者，2年生存率如下：R1切除亚组：65% vs 55%，淋巴结阳性亚组：65% vs 58%，R1切除+淋巴结阳性亚组：58% vs 50%。其中淋巴结阳性亚组中两种治疗方案的中位OS分别为33.8个月 vs 28.9个月（P=0.025）。

　　■ 点评

　　APACT是首个使用独立评估的DFS作为主要终点的胰腺导管腺癌辅助治疗试验，由于没有独立评估的DFS数据，APACT试验设计时利用既往试验中研究人员评估的DFS数据为吉西他滨单药疗法的独立评估DFS统计假设提供信息。独立评估的一个限制是，独立审查人员不会获得所有研究人员可以获得的数据。因此，独立审查人员在确定临床进展时，没有同样的机会来判断患者的整体临床状况。独立评估的DFS或不可作为胰腺癌患者OS的良好替代终点。AG方案能否作为可切除胰腺术后辅助治疗方案尚待进一步研究，但对于存在高危因素的患者，尤其是淋巴结阳性的患者，仍不失为一种有效选择。

　　四

　　转移性胰腺癌（MPC）的治疗

　　进展

　　POLO研究（ASCO，2019）共入组154例种系BRCA突变（gBRCAm）且接受过一线铂类化疗无进展的MPC患者，按3：2随机接受奥拉帕利（Olaparib）或安慰剂治疗。结果显示治疗组主要研究终点PFS为7.4个月，显著高于对照组的3.8个月(疾病进展或死亡的HR 0.53，95%CI 0.35~0.82; P=0.004）。但两组中期OS（46%成熟度）无显著性差异，对照组18.1个月，治疗组18.9个月（死亡的HR 0.91; 95% CI 0.56~1.46; P=0.68）。

　　接受奥拉帕利的患者中有40％出现严重的副作用，安慰剂组中为23％，奥拉帕利组和安慰剂组中分别有5.5％和1.7％的患者因毒性而停止治疗，两组患者的生活质量无差异。

　　进一步分析显示（ESMO，2019）接受奥拉帕利维持治疗的时间明显长于接受安慰剂的患者。与安慰剂组相比，奥拉帕利组患者开始第一次和第二次后续治疗的时间都有显著增加。奥拉帕利维持疗法能够有效地延长转移性胰腺癌对于二线治疗的需要，且这种效果可以维持至三线治疗。

　　■ 点评

　　POLO研究是第一个PARP抑制剂奥拉帕利在种系BRCA突变转移性胰腺癌中阳性的III期试验，也是第一个在胰腺癌中验证生物标志物驱动治疗的III期临床试验，更是首个成功的MPC维持治疗研究。该研究结果显示奥拉帕利维持治疗显著延迟了种系BRCA基因突变转移性胰腺癌患者的疾病进展，PFS提高至近2倍，将疾病进展风险降低了47％。

　　但POLO研究也存在不足，首先仅4%-7%未选择的胰腺癌患者中能够检测到BRCA突变，进行维持治疗的患者占比未知。其次试验组与安慰剂组中期OS无显著性差异，其生存获益尚需长时间随访验证。再者POLO研究设计是与安慰剂进行对照，尚缺乏PARP抑制剂维持和接受持续化疗患者的疗效对比研究。但无论如何，鉴于转移性胰腺癌治疗目前的中位生存期不到1年，POLO研究仍是胰腺癌治疗领域的一项重大进展。

　　结语

　　2019年在胰腺癌领域公布了多项治疗相关的重要研究结果，涵盖胰腺癌多个疾病阶段。其中化疗目前仍是胰腺癌治疗的基石，新辅助化疗方案尚待优化，而以FOFLRINOX以及AG为基础的化疗方案，更是给胰腺癌的治疗带来了一线曙光。PARP抑制剂治疗效果的显现，提示胰腺癌基因检测和治疗的时代已真正到来。