耐药性卵巢癌的治疗

　　肿瘤耐药性是指肿瘤细胞对抗肿瘤药物表现为无反应的状态，是卵巢癌化疗失败的中心环节。

　　在细胞水平上，可将耐药性分为固有耐药性和获得性耐药性两种。获得性耐药性是卵巢癌耐药的主要原因。耐药性卵巢癌治疗的新策略主要分以下几类。

　　以解毒通路为基础的化疗

　　1. 耐药机制

　　在卵巢癌等多数恶性肿瘤中，谷胱甘肽S转移酶表达增强。许多抗肿瘤药物在体内主要通过产生活性氧及过氧化脂质来杀伤肿瘤细胞，而谷胱甘肽S转移酶可清除这些活性氧和过氧化脂质，干扰药物对肿瘤细胞的破坏作用，从而导致肿瘤细胞耐药。

　　2. 代表药物

　　Telcyta是一种依赖该途径的抗肿瘤药物，它的裂解产物可与谷胱甘肽S转移酶结合，抑制肿瘤细胞耐药，也可与肿瘤细胞的DNA、RNA和蛋白质发生反应，杀伤肿瘤细胞。

　　该药对正常细胞没有杀伤作用，毒副作用小。

　　最初，Telik等联合应用telcyta和铂类治疗耐药性卵巢癌，68%患者获得缓解。一项正在进行的多中心临床试验显示，telcyta单药治疗可使50%患者病情稳定，低剂量组和高剂量Telcyta治疗患者的缓解率分别为15%和19%。多项Ⅱ期临床试验研究显示，telcyta单独或与其他药物联合应用治疗卵巢癌的的疗效显著，目前该药已进入Ⅲ期临床试验阶段。

　　以凋亡通路为基础的化疗

　　1. 耐药机制

　　卵巢癌患者机体中的AKT和一系列刺激因素可以激活PI3K/AKT轴和NF-κB通路，抑制细胞凋亡，降低化疗药物的疗效。

　　2. 代表药物

　　17-AAG是一种代表性的增强细胞凋亡的抗肿瘤药物，它可以促进蛋白酶体降解错误折叠的热休克蛋白(Hsp)90，继而抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，发挥抗肿瘤效应。

　　PS341是另一种基于该通路的抗肿瘤药物，能可逆性抑制蛋白酶体的活性，影响NF-κB的激活，拮抗Bcl-2诱导的抗细胞凋亡效应，从而诱导肿瘤细胞凋亡，产生抗肿瘤效应。

　　目前，作为具有独特抗肿瘤作用的新药，17-AAG和PS341正被用于多种血液系统和实体肿瘤治疗的临床试验中。