分门别类详解乳腺癌术前新辅助治疗

　　导读：在肿瘤多学科综合治疗的时代，手术治疗依然是乳腺癌治疗的重要手段。随着对新辅助治疗模式的不断深入，术前新辅助治疗的应用已经从局部晚期乳腺癌的治疗延伸到了早期乳腺癌综合治疗的重要组成部分，改变了乳腺癌治疗首选手术的传统治疗模式，增加了保乳机会，提高了治疗效果。

　　早在1978年，deLena等就首次提出对于无法手术的乳腺癌患者（T3b～T4）可以进行4周期诱导化疗，这不仅可以提高后续的手术切除率，还能够延长中位生存以及完全缓解率（CR），这种被动治疗方式成为新辅助治疗的开端。

　　一般认为，新辅助治疗的适应证是不适合手术的局部晚期患者，但随后的一些临床研究逐渐扩大了新辅助治疗在乳腺癌患者中的应用。2001年公布的NSABP B-18大型随机临床研究探讨了早期乳腺癌患者新辅助治疗的可行性。在随机分为先手术和先化1疗两组后，结果显示，两组的无病生存期（DFS）或总生存时间（OS）差异无统计学意义，但先化疗组患者有更高的保乳率。这样的结果强烈支持新辅助治疗在早期乳腺癌中的应用。

　　CSCO乳腺癌诊疗指南提出，当满足以下条件之一时，可选择术前新辅助药物治疗：

　　➤肿块较大（>5cm）

　　➤腋窝淋巴结转移

　　➤HER-2阳性

　　➤三阴性

　　➤有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者

　　HER-2阴性乳腺癌术前化疗

　　应选择同时包含蒽环类和紫杉类的治疗方案，治疗方案中的蒽环类药物包括多柔比星和表柔比星，紫杉类药物包括紫杉醇和多西他赛。蒽环类及紫杉类药物可选择同时联合使用：如AT方案、TAC方案或序贯使用AC-T方案。部分初始使用AT方案效果欠佳的患者，可选择NP方案序贯治疗，年轻三阴性乳腺癌，尤其是BRCA基因突变的患者，可选择含铂方案。

　　对于HER2阴性乳腺癌，新辅助临床试验主要探索了在标准化疗方案上加用其他化疗药物或其他靶向药物的作用。GeparQuattro和NSABP B-40临床试验分别评估了在标准化疗方案基础上加用卡培他滨或吉西他滨的疗效，结果表明加用这两种化疗药物不能提高肿瘤的pCR率。

　　NASBP B-40、GeparQuinto和CALGB 40603临床试验显示，部分病人在化疗基础上加用贝伐单抗可以提高乳腺pCR率，但腋窝pCR率是否提高仍存在争议。在辅助治疗临床试验中（BEATRICE、ECOG 5103），加用贝伐单抗并不能改善病人的预后。鉴于贝伐单抗对病人远期预后的不确定及其伴随的相关不良反应，目前在新辅助治疗中使用贝伐单抗的依据尚不充分。

　　目前三阴性乳腺癌新辅助治疗的标准方案仍是蒽环类药物联合紫杉类药物。由于对内分泌治疗和靶向治疗均不敏感，三阴性乳腺癌相关研究主要集中于化疗药物的选择，其中铂类药物是近年研究的重点。CALGB40603临床试验研究了三阴性乳腺癌病人新辅助治疗中在标准的蒽环-紫杉类化疗方案基础上加用卡铂对疗效的影响，结果表明加用卡铂可以使乳腺和腋窝淋巴结的pCR率从41%提高到54%。GeparSixto临床试验亚组分析中加用卡铂组pCR率也有明显提高。

　　研究进一步对BRCA基因突变及乳腺癌家族史情况进行分析，发现两者均可以提示铂类药物的疗效，尤其对同时具有BRCA基因突变及乳腺癌家族史的病人，加用铂类药物后pCR率高达81.8%。目前仍无铂类药物应用于三阴性乳腺癌的远期生存结果报道，但鉴于铂类药物在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的广泛研究，尤其在 BRCA突变或家族性乳腺癌病人中的优异疗效，临床实践中部分三阴性乳腺癌病人可以考虑接受含有铂类药物的新辅助治疗方案。

　　HER-2阳性乳腺癌术前治疗

　　基本策略应考虑含曲妥珠单抗的方案，优先选择含紫杉类的方案，也可选择序贯或联合方案，在紫杉类用药的时候同时联合曲妥珠单抗治疗。可选策略为TH-AC、TCbH或双靶向TH+P方案。

　　化疗联合靶向治疗是HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案，靶向治疗可以在单用化疗的基础上使病理完全缓解（pCR）率进一步提高近1倍。N0AH临床试验结果显示，在化疗基础上加用曲妥珠单抗可以显著提高病人的pCR率，并且可以转化为远期生存获益。这一结果改变了靶向治疗药物仅用于术后辅助治疗的传统，开创了新辅助靶向治疗的模式。

　　新辅助化疗联合曲妥珠单抗后，pCR率及临床反应率均有明显提高，但仍有50%~70%的病人经过治疗后不能达到pCR，1%~2%的病人出现进展。其他抗HER2靶向药物如帕妥珠单抗、拉帕替尼的出现，推动了双重抗HER2靶向治疗在新辅助治疗中的进展。

　　NeoSphere临床试验中，在多西他赛和曲妥珠单抗的基础上增加帕妥珠单抗的新辅助治疗能够显著增加患者的pCR率，且未增加已知不良事件的发生。这一结果奠定了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶向治疗模式在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的地位。

　　为了验证帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛在亚洲人群的疗效，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队牵头开展了亚太地区多中心的Ⅲ期PEONY研究，这是一项在NeoSphere基础上进一步深入探讨的随机、前瞻性Ⅲ期临床研究，将进一步扩充帕妥珠单抗新辅助治疗的循证医学支持证据的等级。研究结果于2019年10月24日在《JAMA Oncology》杂志在线发表。

　　研究方法

　　这项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究自2016年3月14日—2017年3月13日共入组23家来自中国大陆、中国台湾、韩国、泰国的癌症中心的329例早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者，随机按照2：1的比例分别在术前给予4周期的帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛或安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛新辅助治疗。术后予以3周期FEC方案治疗后再分别予以13周期曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或安慰剂+曲妥珠单抗的维持治疗，共计完成1年的抗HER2治疗。主要研究终点为独立评估委员会评估的总体病理完全缓解率tpCR（ypT0/is，ypN0）。

　　研究结果

　　帕妥珠单抗组与安慰剂组患者分别为219例和110例，平均年龄48.8岁。在ITT人群中，与安慰剂组相比，帕妥珠单抗组tpCR为39.3%，tpCR显著提高了17.5%（39.3% vs 21.8%；95% CI 6.9% ~ 28.0%；P = 0.001）。亚组分析显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组均有获益。

　　最常见的 ≥ 3级安全不良事件中，帕妥珠单抗组的中性粒细胞减少症发生率更高，两组发生率分别为38.1%（83/218）和32.7%（36/110）。两组严重安全不良事件报告率分别为10.1%（22/218）和8.2%（9/110）。安全性与既往已知的帕妥珠单抗安全性数据一致。

　　研究结论

　　对于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的亚洲患者，与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛相比，选择曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛进行新辅助治疗，能够显著提高IRC评估的tpCR率，结果具有统计学意义。安全性与既往已知帕妥珠单抗安全性数据一致。

　　激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗

　　术前内分泌治疗适用于存在化疗禁忌证的高龄、激素受体阳性患者。对绝经后患者，推荐使用第三代AI药物，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，部分不适合AI治疗的患者（如骨密度T<-2.5)，可考虑使用氟维司群。绝经前激素受体阳性患者的术前内分泌治疗可选卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂。

　　术前内分泌治疗一般应每两个月进行一次疗效评价，治疗有效且可耐受的患者，可持续治疗至6个月。完成术前内分泌治疗后，接受手术治疗，根据术后病理，选择后续治疗方案。

　　由于绝经前患者术前内分泌治疗与术前化疗比较的临床研究结果有限，除临床研究外，目前原则上不推荐对绝经前患者采用术前内分泌治疗。